Страница 6 из 18
Диагностика. Диагноз ХМЛ устанавливается на основании данных клинико-лабораторных исследований при обязательном обнаружении Ph-хромосомы и/или химерного гена BCR::ABL [21, 33, 34].
Проведение дифференциального диагноза ХМЛ необходимо прежде всего с заболеваниями и состояниями с реактивным лейкоцитозом (лейкемоидные реакции наиболее часто обусловленные инфекционными и аутоиммунными заболеваниями) и другими миелопролиферативными новообразованиями без наличия гена BCR::ABL: Ph-негативными МПН – первичным миелофиброзом (ПМФ), истинной полицитемией (ИП), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ).
Рекомендации ELN 2020 предлагают следующий объем обследования для установления диагноза ХМЛ:
• физикальное обследование с оценкой размеров селезенки и печени;
• клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы;
• аспирационная биопсия костного мозга с подсчетом миелограммы; трепанобиопсия с гистологическим исследованием костного мозга при «сухом проколе»;
• цитогенетическое исследование (кариотипирование) клеток костного мозга;
• FISH с зондами на гены BCR и ABL только в случае Ph-негативности;
• качественная ОТ-ПЦР для определения наличия и типа транскрипта гена BCR::ABL;
• электрокардиография;
• стандартная биохимическая панель с серологическим исследованием на гепатит B.
В стандартную биохимическую панель (не расшифрованную полностью в тексте рекомендаций), кроме холестерина, липазы, гемоглобина А1, на наш взгляд целесообразно включать общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, липиды крови, мочевую кислоту, мочевину, креатинин, общий белок, альбумин, щелочную фосфатазу, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор, магний), амилазу, глюкозу. Также очень важным является сбор анамнеза о наличии сопутствующих заболеваний, степени их активности и приеме лекарственных препаратов. Данная информация имеет значение для выбора ИТК и коррекции доз с учетом межлекарственного взаимодействия.
Количественное определение уровня экспрессии типичных транскриптов гена BCR::ABL по международной шкале не вошло в перечень обязательных исследований при диагностике ХМЛ. Вместе с тем существует ряд исследований показывающих большую прогностическую роль индивидуальной динамики количественного уровня BCR::ABL в течение первых трех месяцев терапии ИТК [25–27]. Таким образом, количественное измерение уровня BCR::ABL при первичной диагностике, хоть и не является обязательным, но может оказаться полезным при последующем мониторинге ответа на терапию ИТК.
Группа риска ХМЛ – понятие, применимое только для ХФ ХМЛ. Группа риска в этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии. Она рассчитывается на основании прогностически значимых характеристик: низкий, промежуточный, либо высокий риск.
Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам J. E. Sokal, EUTOS и ELTS представлена в таблице II-2. В рекомендациях ELN 2020 г. [16] для использования в практике приведены критерии J. E. Sokal [28] и ELTS [29]. Оценка прогноза общей выживаемости у больных ХМЛ по J. E. Sokal et al. была предложена в 1984 г. и является одной из наиболее первых прогностических систем при ХМЛ. Следует отметить, что для её разработки использовались данные выживаемости больных ХМЛ при проведении сдерживающей терапии цитостатиками, в основном, бусульфаном. Несмотря на это, данная шкала до сих пор позволяет прогнозировать выживаемость больных уже при проведении таргетной терапии и используется во всех клинических исследованиях и входит в международные рекомендации.
Шкала ELTS, напротив, является одной из наиболее новых и разработана по результатам международного многоцентрового исследования, аккумулировавшего результаты лечения больных ХМЛ с использованием таргетной терапии не только в рамках клинических исследований, но и обычной практики. В данной шкале, как оказалось, возраст имеет меньшее значение для прогноза общей выживаемости, чем в шкале Sokal. Таким образом, данная шкала является наиболее релевантной существующей в настоящее время клинической практике. Шкала EUTOS также разработана на основе анализа опыта лечения больных ХМЛ таргетной терапией и позволяет прогнозировать достижение полного цитогенетического ответа на 18 месяцев терапии. Мы рекомендуем её использование в клинической практике благодаря простоте определения прогностической группы с использованием только арифметической суммы произведений размеров селезенки и процента базофилов на соответствующие коэффициенты, что может легко быть выполнено «в уме» непосредственно во время приема пациента.
Таблица II-2. Определение групп риска ХМЛ по J. E. Sokal [28], EUTOS [30] и ELTS [29]
* Автоматический подсчет доступен на сайтах: http://bloodref.com/myeloid/cml/sokal-hasford и http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html
§ 2,72 в степени (0,0116 x (возраст – 43,4) + 0,0345 x (размер селезенки, см из-под реберной дуги – 7,51) + 0,188 x [((число тромбоцитов × 109/л)/700)2–0,563] + 0,0887 x (% бластов – 2,10))
0,0025 × (возраст / 10)3 + 0,0615 × (размер селезенки, см из-под реберной дуги) + 0,1052 × (% бластов) + 0,4104 × (число тромбоцитов × 109/л)/1000–0,5
Рекомендации ELN 2020 выделяют дополнительные факторы риска прогрессирования ХМЛ в виде фиброза в биоптате костного мозга и дополнительных хромосомных аномалий (ДХА) высокого риска в Ph+ клетках. Такими ДХА считаются, в частности: +8, вторая Ph-хромосома (+Ph), i (17q), +19, – 7 / 7q-, 11q23, 3q26.2, комплексные кариотипы.
Наличие ДХА высокого риска предсказывает более слабый ответ на ИТК и более высокий риск прогрессирования.
В настоящее время ELN 2020 рекомендует классифицировать ДХА и лечить пациентов с ДХА высокого риска как пациентов высокого риска, то есть использовать ИТК2 в первой линии терапии.
По данным Регистра больных ХМЛ в РФ у 6560 (93,8 %) больных заболевание диагностировано в хронической фазе (ХФ), у 380 (5,5 %) – в ФА, у 47 (0,7 %) – в БК. Распределение по прогностической шкале Sokal у 6560 больных в ХФ составило 49:30:21 % для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Наибольшая доля больных с высоким риском по Sokal (до 30 %) наблюдалась среди пациентов старше 60 лет.
Результаты нашего собственного опыта обследования 307 больных ХМЛ показали при первичном обследовании следующее распределение по фазам: ХФ – 282 (92 %) пациентов, ФА – 22 (7 %) больных, БК – 3 (1 %) пациентов. Характеристики пациентов представлены в табл. II-3.
Таблица II-3. Клинические показатели пациентов с ХМЛ на момент первичной диагностики
Распределение по группам риска при диагностике было следующим:
• Sokal низкая 68 % / промежуточная 6 % / высокая 26 %;
• EUTOS низкая 85 % / высокая 15 %;
• ELTS низкая 57 % / промежуточная 30 % / высокая 13 % [31].
Лечение. Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона с восстановлением нормального гемопоэза, что предотвращает прогрессирование заболевания и приводит к продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией. Достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии [19, 30, 32–34]. Новой целью, декларируемой в рекомендациях ELN 2020, является достижение глубокого молекулярного ответа (ГМО), что позволяет, при соблюдении других критериев безопасности, переводить пациентов в так называемую ремиссию без лечения (РБЛ), когда отменяется прием препаратов – ингибиторов тирозинкиназ и пациент остается только под частым молекулярным мониторингом минимальной остаточной болезни. При достижении порогового значения, обычно МО4,0 или БМО, таргетная терапия возобновляется.