Страница 7 из 18
При нахождении пациента в РБЛ фактически можно констатировать достижение ремиссии злокачественного заболевания кроветворной ткани, когда нет необходимости приема препаратов, а все медицинские вмешательства по поводу «рака крови» сводятся к контрольному лабораторному обследованию.
После цитогенетического и/или молекулярно-генетического подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). Прием ИТК можно начинать при любом уровне лейкоцитов и тромбоцитов. Терапия ИТК в связи с ее таргетным механизмом действия не сопровождается развитием синдрома лизиса опухоли [19, 33].
Лечение ХМЛ препаратами ИТК коренным образом изменило прогноз этого ранее фатального заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав возможной перспективу максимально полного подавления остаточного лейкозного клона. В настоящее время ИТК являются основным средством терапии ХМЛ и имеют доказанное преимущество перед другими методами лечения. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR::ABL, что лишает белок BCR::ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. При постоянном воздействии ИТК происходит редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза.
Терапия ИТК первой и последующих линий должна быть выбрана с учетом соотношения наибольшей вероятной эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ. Аллогенная трансплантация костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКМ) должна быть обязательно рассмотрена для больных ХМЛ ХФ с неудачей терапии второй линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ, в особенности если прогрессирование произошло на фоне таргетной терапии [16, 33].
В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы четыре лекарственных препарата из группы ИТК для лечения ХМЛ: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб. Все эти препараты могут применять как в первой, так и в последующих линиях таргетной терапии ХМЛ. Рекомендуемые дозы ИТК приведены в таблице II-4.
Иматиниб – первый из препаратов ИТК способен значительно подавлять активность BCR::ABL тирозинкиназы, также может ингибировать C-KIT, PDGFR-киназную активность. Доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг в сутки для ХФ в и 600 мг в сутки для ФА и БК у взрослых [35]. В настоящее время зарегистрировано несколько десятков торговых наименований в различных формах (капсулы, таблетки) и дозировках (от 50 до 400 мг).
Таблица II-4. Дозы ингибиторов тирозинкиназ
Повышение дозы в настоящее время рассматривается только как временная мера до переключения на ИТК2 при недостаточном эффекте терапии. Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности. Использование иматиниба впервые в истории ХМЛ позволило достичь длительной общей выживаемости у большинства пациентов. Эти результаты коренным образом перевернули представление о принципах лечения в онкологии, впервые продемонстрировав превосходство таргетной терапии над всеми другими методами лечения и возможность с помощью всего лишь таблетированной терапии достигать практического излечения большей части больных. В результате самого большого исследования IRIS использование иматиниба позволило достичь 10-летней общей выживаемости (ОВ) у 83,3 % больных ХМЛ, частота достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 82,8 % [36]. Данные результаты были подтверждены в академических исследованиях: 10-летняя ОВ 82 % в исследовании German CML study IV [37] и многочисленных сообщениях об опыте из клинической практике в том числе и в отечественных условиях: 10-летняя ОВ в обычной клинической практике в г. Санкт-Петербурге составила 67,5 % [5], по данным НМИЦ гематологии МЗ РФ при использовании иматиниба у больных ХМЛ наблюдалась 12-летняя ОВ – 78,8 % [38]. Основными побочными эффектами терапии иматинибом является гематологические: анемия, нейтропения, тромбоцитопения и негематологические: задержка жидкости, в особенности периорбитальные отеки, боли в мышцах, тошнота, диарея. Также часто имеют место и отклонения лабораторных показателей: повышение АСТ, АЛТ, креатинина, а также снижение глюкозы, что часто является, относительно благоприятным у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом [35].
Нилотиниб – высокоселективный ингибитор BCR::ABL-тирозинкиназы. Синтезирован на основе молекулы иматиниба и обладает большим сродством к BCR::ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом [39, 40]. Активен в отношении мутантных форм BCR::ABL тирозинкиназы (за исключением мутаций Y253H, E255K/V, F359V, T315I) [41]. В первой линии терапии в ХФ ХМЛ используется в начальной дозе 600 мг/сут, в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [42]. Независимо от фазы ХМЛ прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом примерно 12 часов ± 3 часа. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80 %), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба в плазме. При развитии токсических проявлений доза нилотиниба может быть снижена. Основными проблемами, возникающими при использовании нилотиниба являются нарушения углеводного и липидного обмена, повышение уровня АСТ, АЛТ, липазы, субъективные проявления в виде кожной сыпи, зуда, головных болей, слабости, миалгий. В результате применения нилотиниба в два раза повышается риск развития сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения).
Дазатиниб – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR::ABL и тирозинкиназы семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFRβ, PDGFRα). Активен в отношении большинства мутантных форм BCR::ABL за исключением мутаций T315I, T315A, V299L, F317L/V/I/C [41]. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR::ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) [51]. Показана возможность дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер [43]. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до 100 мг × 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 80 мг /сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. При использовании дазатиниба наиболее часто среди всех ИТК встречается гематологическая токсичность, специфическим побочным эффектом дазатиниба является задержка жидкости в виде плеврального выпота, частота появления которого увеличивается со временем. Очень редким, но более серьезным осложнением терапии дазатинибом является развитие легочной гипертензии, в этом случае обязательным является отмена препарата [44].
Бозутиниб – является также многоцелевым препаратом, блокирующим тирозинкиназы BCR::ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFRβ, PDGFRα. Плохо чувствительны к применению бозутиниба мутантные формы BCR::ABL T315I, V299L, G250E, E255K/V. Препарат в настоящее время зарегистрирован для лечения ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом или нилотинибом или дазатинибом. Рекомендуемая начальная доза бозутиниба составляет 500 мг/сут, прием один раз в день во время еды. Доза бозутиниба может быть повышена до 600 мг 1 раз/сут у пациентов, у которых не достигнут полный гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжелых (>3 степени) нежелательных реакций. При явлениях токсичности доза бозутиниба может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 300 мг /сут. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг/сут. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг/сут. У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ, отсутствуют [45]. Основными проблемами при использовании бозутиниба является повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и специфический побочный эффект в виде учащения стула, что приводит к выраженной диарее и отмене терапии у 8–10 % пациентов [46].