Страница 18 из 18
Lundberg с соавт. в 2014 г. предложили модель клональной эволюции, объединяющую патогенез всех МПН (рис. III-5) [35]. Инициирующим и единственным событием в патогенезе заболевания примерно у половины больных являются мутации генов JAK2 и CALR. Такие МПН отличаются низким риском прогрессии и бластной трансформации, причем мутации гена CALR ассоциированы с более благоприятным течением заболевания и меньшим риском прогрессии.
Рисунок III-5 – Общая модель молекулярно-генетического патогенеза МПН [35].
1 – МПН с низким риском прогрессии (ИП, ЭТ); 2 – «продвинутые» формы МПН (ПМФ); 3 – три-негативные МПН; 4 – МПН из клона с повышенным миелопролиферативным потенциалом; 5 – МПН высокого риска с большой мутационной нагрузкой; 6 – бластная трансформация
Полагают, что во всех случаях CALR+ МПН мутация данного гена является самым ранним инициирующим событием. При этом появление дополнительных мутаций (TET2, DNMT3A, EZH2, ASXL1 и др.) приводит к развитию более «продвинутых» форм МПН, таких как ПМФ, и ухудшению прогноза. Пациенты без наличия мутаций в генах JAK2 и CALR могут быть носителями клона, первоначально не являющимся патологическим, но обладающим повышенным пролиферативным потенциалом (вследствие мутаций ТЕТ2, предрасполагающего гаплотипа, неизвестных до настоящего времени мутаций). Появление новых соматических мутаций в генах JAK2, DNMT3A, EZH2, ASXL1 и др. приводит к быстрой манифестации признаков МПН и ухудшению прогноза. Если добавочным событием в клетках, несущих «предрасполагающую» мутацию, будет лейкозогенное повреждение (например, мутация TP53), то возможно развитие ОМЛ de novo без стадии МПН. Бластной трансформации МПН способствует последующее накопление мутаций в генах, участвующих в процессах дифференцировки и регуляции клеточного цикла (EZH2, ASXL1, IDH1/2, CBL, TP53). При этом большинство данных мутаций может обнаруживаться задолго до развития бластного криза. Вероятно, пусковым звеном бластной трансформации при этом будет вовлечение в процесс пока еще не исследованных мутаций или потеря гетерозиготности (например, по ТР53).
Таким образом, патогенез МПН представляет собой последовательный процесс многоступенчатой аккумуляции соматических повреждений, приводящих к нарушениям пролиферации и дифференцировки клеток. Баланс между ними определяет фенотип новообразования (рисунок III-6).
Рисунок III-6. Влияние типа и числа мутаций на фенотип МПН [34].
Достигнутый прогресс в области изучения МПН за последние десятилетия позволил расшифровать основное звено их молекулярного патогенеза. Вместе с тем остается много вопросов связанных с гетерогенностью клинических проявлений, механизмами развития различных нозологических форм при одном молекулярно-генетическом повреждении, необходимостью прогнозирования скорости прогрессирования патологического процесса. Вопросы лечения МПН пока остаются нерешенными полностью. Большинство вариантов терапии носит сдерживающий характер и даже таргетная терапия, направленная на молекулярно-генетические механизмы заболевания, вероятно, всего лишь уменьшает риск осложнений, но не модифицирует течение заболеваний. Единственный радикальный метод лечения – алло-ТКМ для большинства пациентов имеет риски, превышающие возможную пользу увеличения выживаемости. Необходимо активное дальнейшее расширение исследований патогенеза Ph-МПН как для улучшения прогнозирования течения заболевания у каждого пациента, так и для разработки новых препаратов и схем лечения для радикального изменения естественного течения этих болезней для достижения длительной общей и беспрогрессивной выживаемости.
1. Dameshek, W. Editorial: Some Speculations on the Myeloproliferative Syndromes / W. Dameshek // Blood. – 1951. – Vol. 6, № 4. – P. 372–375.
2. Va
3. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms / A. Tefferi, J. Thiele, A. M. Va
4. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera / C. James, V. Ugo, J.-P. Le Couedic et al. // Nature. – 2005. – Vol. 434, № 7037. – P. 1144–1148.
5. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis / R. L. Levine, M. Wadleigh, J. Cools et al. // Cancer Cell. – 2005. – Vol. 7, № 4. – P. 387–397.
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «ЛитРес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на ЛитРес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.