Страница 5 из 18
В пунктате грудины определяется схожая с кровью морфологическая картина. Основную массу клеток в миелограмме составляют клетки нейтрофильного ряда без изменения соотношения в ряду созревания. В костном мозге также как и в крови может отмечаться эозинофильно-базофильная ассоциация.
При гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга выявляется резко выраженная гиперплазия за счет миелоидных элементов с одновременным уменьшением и даже полным исчезновением жировых клеток. В хронической фазе ХМЛ отмечается полиморфизм клеток с увеличением содержания нейтрофилов различной степени зрелости. Наблюдается также большое количество мегакариоцитов, эозинофильных и базофильных миелоцитов, зрелых эозинофилов и базофилов. Прогрессирование в продвинутые стадии сопровождается нарастанием дисплазии клеточных элементов, увеличением количества бластных форм. При цитогенетическом исследовании у подавляющего большинства больных определяется классическая Ph-хромосома. У 4–5 % больных ХМЛ Ph-хромосома может быть скрытой (не выявляемой при микроскопическом исследовании) или вариантной с участием в траслокации не только 9 и 22 хромосом, но и других хромосом-партнеров. Диагноз ХМЛ в данных случаях может быть верифицирован с помощью FISH исследования с использованием молекулярно-генетических зондов к генам BCR и ABL. Дополнительные хромосомные аберрации (ДХА) за исключением Ph-хромосомы могут наблюдаться у 8–10 % больных в хронической фазе ХМЛ и свидетельствуют о большей генетической нестабильности генома, часть из ДХА являются доказанными факторами высокого риска прогрессирования заболевания. При молекулярно-генетическом исследовании обнаруживается белок – продукт патологического гена BCR::ABL. При ХМЛ могут выявляться свыше 16 различных вариантов белка BCR::ABL. Свыше 95 % больных имеют варианты с разрывом гена BCR в наиболее типичном месте – major breakpoint cluster region (M-bcr): b3a2 или b2a2 с молекулярной массой 210 кДа (p210); менее частые варианты с точкой разрыва в экзоне 1 гена BCR – minor breakpoint cluster region (m-bcr) е1а2 (p190); в экзоне 19 гена BCR – micro breakpoint cluster region (μ-bcr) e19a2 (р230). Редкие варианты транскриптов BCR::ABL образуются при разрыве гена BCR в 6-го по 8-й экзон (variable breakpoint cluster region ν-bcr): e6a2 (p185), e8a2 (p200). Вариабельность транскриптов BCR::ABL также может быть обусловлена нетипичным вовлечением гена ABL в экзоне 3 e13a3 (b2a3, p174), e14a3 (b3a3) [11].
Особенно сложной является дифференциальная диагностика между бластными кризами ХМЛ и острыми Ph+ лимфобластными и миелоидными лейкозами. Для Ph+ ОЛЛ более типичным является вариант белка BCR::ABL с молекулярной массой 190 кДа, однако и при ХМЛ данный вариант транскрипта BCR::ABL не является исключением. Способом проведения дифференциальной диагностики между ХМЛ и острыми Ph+ лейкозами является постановка FISH с молекулярно-генетическими зондами к генам BCR и ABL на нейтрофилах периферической крови. При ХМЛ сохраняется способность к дифференцировке и клетки периферической крови являются потомками трансформированной стволовой клетки и при проведении FISH на нейтрофилах выявляется слитный сигнал зондов BCR и ABL. При Ph+ острых лейкозах имеется блок дифференцировки на уровне бластов и остающиеся зрелые клетки крови происходят из нормального гемопоэза, соответственно результаты FISH с зондами BCR и ABL на нейтрофилах крови отрицательные (слитный ген не определяется) [12, 13].
В настоящее время для оказания помощи пациентам с ХМЛ разработаны и применяются международные рекомендации по диагностике и лечению больных хроническим миелолейкозом. Чаще других используются рекомендации Европейской организации по диагностике и лечению лейкозов (European Leukemia Net – ELN), выпущенные в 2008 [14], 2013 [15] и 2020 гг. Данные рекомендации являются консенсусом широкого круга экспертов, в том числе и с участием российских гематологов (проф. А. Г. Туркина и проф. А. Ю. Зарицкий) [16] и постоянно обновляемые рекомендации Национальной онкологической сети США (National Cancer Comprehensive Network – NCCN) [17]. На основании этих рекомендаций и собственного опыта Национальным гематологическим обществом (НГО) РФ были разработаны отечественные Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза [18, 19].
Классификация. В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ), фазу акселерации (ФА), фазу бластной трансформации или бластный криз (БК). Заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе течения.
Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (более 80 %) впервые выявленных больных. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков фазы акселерации и бластного криза.
Длительная пролиферация опухолевого клона может приводить к накоплению вторичных повреждений генома и переходу в продвинутые стадии заболевания – фазу акселерации (ФА) и бластный криз (БК).
Фазы акселерации и бластного криза ХМЛ характеризуются потерей массы тела больных, присоединением различного рода осложнений (инфекционных, геморрагических, анемического синдрома), повышением температуры, прогрессирующим увеличением размеров селезенки и печени, развитием анемии и тромбоцитопении, нарастанием количества миелобластов в периферической крови. В костном мозге происходит прогрессирующее увеличение количества миелобластов и подавление гемопоэза. В миелограмме и трепанобиоптате отмечается увеличение недифференцированных элементов миелоидного ряда. Вместо полиморфизма клеточного состава в терминальных стадиях ХМЛ обнаруживаются преимущественно миелобласты. Количество зрелых нейтрофилов, а также нормобластов и мегакариоцитов резко уменьшается. При цитогенетическом исследовании в ФА и БК нередко определяются ДХА, при молекулярно-генетическом исследовании в 30–50 % случаев обнаруживаются точечные мутации гена BCR::ABL, обусловливающие резистентность к препаратам таргетной терапии [1, 5, 15, 20, 21].
Фаза акселерации (ФА) определяется у 8–10 % первичных больных ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса.
Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с бластного криза является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % больных ХМЛ.
Для обозначения ФА и БК нередко используется термин «продвинутые фазы заболевания». Медиана продолжительности жизни больных при продвинутых фазах ХМЛ без проведения таргетной терапии ранее составляла 6–12 месяцев [1, 22]. Гепато- и спленомегалия, а также дополнительные хромосомные аберрации (ДХА) не являются критериями продвинутых фаз, согласно современным классификациям.
Фаза ХМЛ оценивается в дебюте заболевания, а также при прогрессировании заболевания, и, обязательно, – при изменении терапии.
Наиболее часто в настоящее время в клинической практике, в том числе и в России используется классификация ELN [19]. Предлагаемые для обсуждения критерии определения фазы акселерации ВОЗ 2016 г. вызывают сомнения, их внедрение также потребует переклассификации в ФА, значительной части случаев ХМЛ, ранее определяемых как ХФ. Критерии различных фаз ХМЛ по классификациям ELN [15] и ВОЗ [23] приведены в табл. II-1.
Таблица II-1. Фазы ХМЛ по классификациям ELN [15] и ВОЗ [23]
В недавно опубликованном пятом пересмотре классификации ВОЗ предлагается полностью исключить из классификации ХМЛ ФА и заменить её на признаки высокого риска прогрессирования. С данным изменением нелегко согласиться, так как прогноз больных в ФА ХМЛ более близок к БК, нежели к ХФ. Таким образом, целесообразнее представляется объединение ФА и БК в общую продвинутую фазу ХМЛ, чем включение больных в ФА к пациентам с ХФ [24].