Страница 5 из 15
Toll-подобные рецепторы (TLRs) и NODs-рецепторы расположены в пределах определенных органоидов и цитоплазматической сети и определяют множество кишечных микробов и их антигенов, таких как липополисахарид (ЛПС), пептидогликаны, нуклеотиды, белки и липопротеины (Iwasaki A., 2004).
Эти рецепторы являются триггерами, запускающими воспаление при взаимодействии с болезнетворными бактериями (Kawai T., 2009). Присутствие в связи с этим определенного пула T-клеток в собственной пластинке важно для установления и поддержания колонизационной резистентности (Barnes M. J., 2009).
Сбалансированный уровень Tregs/Thelper тип 17 (Treg/Th17) является показателем кишечного гомеостаза (Lee Y. K., 2010). Регулирующие T клетки (Tregs; CD4+; CD25+; Foxp3+), расположенные в собственной пластинке слизистой оболочки, подавляют ИЛ10 медиаторный сигнальный каскад, возникающий в результате чрезмерной активности T-клеток (Josefowicz S. Z., 2012; Round J. L., 2009). Сапрофитная кишечная флора вызывает увеличение Tregs из неспециализированных Т-клеток и защищает мышей от избыточного воспаления, вызванного кишечными болезнетворными микроорганизмами и повреждением слизистой. Например, определенные бактерии, такие как Бактероиды fragilis (Round J. L., 2010) и Bifidobacterium infantis (O’Mahony C., 2008) или определенные смеси бактерий Firmicutes bacteria (Atarashi K., 2011) способствуют увеличению Tregs и укрепляют кишечный барьер различными механизмами.
Другие представители микробиоматерии способствуют активации Th17. Например, сегментированные волокнистые бактерии плотно взаимодействуют с кишечными эпителиальными клетками и вызывают сильный Th17-ответ, не вызывая кишечную патологию. Колонизация мышей этими бактериями вызывала умеренный защитный эффект против Citrobacter rodentium (патогенные E. Coli-подобные бактерии) (Ivanov I. I., 2009). Неспецифические метаболиты микробиоматерии, например ATФ, также способствуют дифференцировке и вербовке Th17, который опосредовал сопротивление экспериментальному колиту (Atarashi K., 2008).
Характерный для местного биоценоза метаболизм предполагает супрессию генов роста и вирулентности болезнетворных микроорганизмов. В частности, свободные желчные кислоты (СЖК) играют важную роль в здоровье слизистой оболочки и разрешении кишечной патологии. Так, бутират, является главным источником энергии для энтероцитов и, таким образом, косвенно укрепляет эпителиальный барьер. Ацетат и пропионат СЖК, обнаружены в крови, являясь индикатором нормального состояния кишечной микробиоматерии, общего состояния здоровья и гомеостаза (Wong J. M., 2006). В недавних экспериментах выявлено, что ацетатное производство bifidobacteria защищает мышей от enterohaemorrhagic E. сoli инфекции, уменьшая проникновение токсина Shiga из кишечника в кровь (Fukuda S., 2011). Так, SCFAs в этом контексте является ингибитором экспрессии гена ядовитости патогенным Enterobacteriaceae (Gantois I., 2006; Monack D. M., 2004). Также различные кислоты SCFA вызывают снижение pH среды ниже уровней функционирования болезнетворных микроорганизмов, таких как Сальмонелла spp. и Escherichia coli (Macpherson A. J., 2008; Cherrington C. A., 1991; Duncan S. H., 2009; Shin R., 2002; Veiga P., 2010).
Maslowski K. M. (2009) продемонстрировал, что СЖК через G – белки (GPR43) представленных на лейкоцитах (нейтрофилы) начинают сигнальный каскад, приводящий к возбуждению путей апоптоза и миграции клеток. Авторы предлагают, чтобы СЖК (SCFA) играли роль в снижении кишечного воспаления, подавляя вредные воздействия нейтрофилов.
Антимикробная резистентность слизистой оболочки тонкого кишечника. В большинстве случаев развитие инфекции происходит не за счет вирулентности самого возбудителя (способности вызывать инфекционный процесс), а зависит от состояния защитных систем макроорганизма (Кучумова С. Ю., 2011) Вирулентность отражает степень патогенности различных штаммов каждого патогенного вида. К критериям, определяющим вирулентность микробов, относят инфекционность (способность заражать макроорганизм), возможность колонизации (заселение очагов первичного инфицирования), инвазивность (способность проникать в ткани) и токсигенность (свойство вырабатывать ядовитые вещества) (Воробьев А. А., 1999). Принято считать, что у здорового человека характеристики патогенных или условно-патогенных имеют не более 15 % кишечных микробов. В этой связи нарушение механизмов колонизационной резистентности приобретает решающее знаечние.
Важность местной кишечной микробиоматерии для явления колонизационной резистентности была первоначально описана в 1950-ых годах, когда Bohnhoffet al. (Bohnhoff M., 1955) продемонстрировал, что лечение антибиотиками привело 100 000-кратному уменьшению количества Salmonella enterica (серовар Typhimurium), необходимой для заражения мышей.
Lawley T. D. (2012) указывает, что местная кишечная микробиоматерия развилась и адаптировалась, для заполнения многочисленных экологических ниш в ЖКТ. Это формирует мощный барьер для последующей колонизации инородных микробов и поддерживает явление колонизационной резистентности. Рабочая модель колонизационной резистентности предполагает наличие множества уровней защиты хозяина, которые являются результатом взаимодействия микробов между собой и иммунной системой.
В исследованиях продемонстрированно, что прямые взаимодействия микроб-микроб – это критический компонент сопротивления колонизации (Hopkins M. J., 2003; Lievin V., 2000; Servin A. L., 2004). Есть много путей, через которые эти взаимодействия могут затруднить патогенную колонизацию ЖКТ. Борьба за экологические ниши и питательные вещества, обусловила разнообразие и богатство симбионтной кишечной флоры, которое оптимизирует пропускную способность всей экосистемы. Кишечная микробиоматерия заполняет широкий диапазон доступных ниш, формирующих сложные питательные сети, где метаболический побочный продукт от одного микроба – основание для роста другого (Flint H. J., 2007; Ley R. E., 2006). В действительности это означает, что любая вторгающаяся чужеродная бактерия находится в прямой конкуренции с местной микробиоматерией для ниш и питательных веществ, которые оседлые микробы активно изолируют для их собственного роста и хлеба насущного (Freter R., 1983).
С бактериальной точки зрения успешная колонизация кишечного тракта представляет грандиозную задачу (Falkow S., 1997). Бактерия должна выжить в экологическом резервуаре прежде, чем попасть в полость рта, затем пройти через пищевод, пережить низкий pH желудка, определить подходящую нишу на слизистой кишечника и, в конечном счете, получить доступ к питательным веществам, чтобы реализовать свои свойства. Для успешной колонизации достаточному числу бактерий необходимо сопротивляться перистальтике и клиренсу кишечника (Falkow S., 1997). Вторгающаяся бактерия должна непрерывно конкурировать с резидентной микробиоматерией за ниши и питательные вещества, и сопротивляться иммунной реакции кишечника (Stecher B., 2008).
Несмотря на стабильность спектра взрослой кишечной микробиоматерии, относительное изобилие составляющих бактериальных групп колеблется в ответ на изменения в диете хозяина. (Walker A. W., 2011; Wu G. D., 2011). Основные факторы способные изменить бактериальный спектр кишечного тракта – антибиотикотерапия (Lawley T. D., 2009) и выраженная диарея (Endt K., 2010). Микробиоматерия часто демонстрирует высокую степень упругости в восстановлении после подобных воздействий, однако, полного «возврата» изначальных количественных и качественных параметров не происходит (Dethlefsen L., 2011; Jernberg C., 2007). Долгосрочные последствия лечения антибиотиками для здоровья человека и колонизационнной резистентности определенно остаются (Blaser M. J., 2009).
Достаточная плотность популяции увеличивает вероятность того, что болезнетворный микроорганизм реализует свои факторы патогенности (токсины, белки комплемента) и абсорбируется на слизистой оболочке, чтобы вызвать местный воспалительный ответ и проникнуть в глубжележащие ткани (Coombes B. K., 2004). В настоящее время, есть достаточно данных о том, что воздействие болезнетворных микроорганизмов принимает иммунные реакции, в результате которых вытесняется местная микробиоматерия посредством нарушения колонизационной резистентности (Lupp C., 2007; Stecher B., 2007).