Страница 6 из 15
Регулирование кишечными болезнетворными микроорганизмами колонизации и патогенных свойств через экспрессию генов (Camilli A., 2006) – основой фактор влияния на клетки хозяина, вызывающий болезнь и снижение иммунитета.
Способность кишечных болезнетворных микроорганизмов достигнуть энтероцитов и управлять ими, посредством активации сильного провоспалительного ответа, обеспечивает стратегию колонизации. Сальмонелла Typhimurium и Citrobacter rodentium использует множество факторов ядовитости, чтобы колонизировать и непосредственно управлять клетками – хозяевами, приводя к толстокишечному воспалению (Barthel M., 2003; Higgins L. M., 1999). Идентификация TLR / NOD-рецепторами S. Typhimurium и Citrobacter rodentium вызывают ответ Th1 / Th17, характеризующийся дифференциацией и активацией нейтрофилов и макрофагов (Geddes K., 2011; Lee S. J., 2012; Broz P., 2011).
Интересно, что и S. Typhimurium и Citrobacter rodentiumhave обладают множеством механизмов выживания и развития в агрессивной среде (Lupp C., 2007; Stecher B., 2007). Например, S. Typhimurium способна размножаться внутри фагоцита (Finlay B. B., 2000), сопротивляется антибактериальным веществам хозяина, таким как lipocalin-2, RegIIIb и кальпротектин (Raffatellu M., 2009; Stelter C., 2011; Liu J. Z., 2012). Также активно используют радикалы кислорода и другие акторы воспаления для собственного роста (Thie
Лечение антибиотиками разрушает кишечный микробиоценоз, приводит к сокращению количества микробов и разнообразия (Antonopoulos D. A., 2009), а также подавляет механизмы иммунной системы (Brandl K., 2008). Как результат, антибитикотерапия снижает колонизационную резистентность, высвобождая экологические ниши и нутриенты и создавая имунносупрессию хозяина, что активно используют болезнетворные микроорганизмы (Lawley T. D., 2012).
Например, C. dificille является главной причиной антибиотик-ассоциированной диареи. Они колонизируют пациентов будучи спорами и немедленно вегитируют после воздействия антибиотиков (Bartlett J. G., 2006; Rupnik M., 2009). C. dificille продуцирует два мощных энтеротоксина, тормозя глюкозотрансферазную активность, за счет чего проникают в энтероцит, приводя к необратимому разрушению цитоскелета (Shen A., 2012), это приводит к некрозу клеток, разрушению клеточного барьера, транслокации бактерий и токсинов в кровь и активации мощного альтеративного воспаления (Lamont J. T., 2002). У людей и мышей C. Difficile инфекция связана с упрощенной микробиоматерией (Buffie C. G., 2012; Chang J. Y., 2008; Lawley T. D., 2009), которая содержит высокие титры очень стойких и патогенных спор C. Difficile (Lawley T. D., 2009).
Значение заместительной терапии. Сравнительно недавно в сферу интересов микробиологов помимо патогенных и ферментирующих бактерий попали симбиотические микроорганизмы человека, когда было установлено значимое влияние этих микроорганизмов, особенно микрофлоры кишечника, на состояние здоровья организма-хозяина, что способствовало формированию концепции пробиотиков (Шаховская А. К., 2011). И. И. Мечников первым сформулировал эту идею, полагая, что кисломолочные бактерии являются наиболее подходящими кандидатами на роль пробиотических микроорганизмов. В начале XX века он писал: «Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека» (Мечников И. И., 1988).
В недавно проведенных исследованиях с использованием молекулярных методов установлено, что ряд ранее предложенных гипотез и эмпирических подходов к лечению некоторых заболеваний определенно состоятельны в аспекте значимой взаимосвязи их с кишечной микрофлорой (Маевская Е. А., 2013). В первую очередь речь идет о целиакии, синдроме раздраженного кишечника, ожирении, колоректальном раке, воспалительных заболеваниях кишечника и аллергических реакциях (Serban D. E., 2011).
К настоящему моменту стало известно, что пробиотические бактерии способны взаимодействовать с клетками организма-хозяина вмешательством в работу межклеточных путей передачи сигналов (Шаховская А. К., 2011; Pe
Пространство взаимодействия пробиотика и организма хозяина можно разделить на три уровня (Шаховская А. К., 2011): 1) просвет кишечника, 2) кишечный эпителий и 3) иммунная система. Биологические эффекты пробиотических микроорганизмов (Шаховская А. К., 2011):
1. Модулирование иммунного ответа (Santvoort H. C., 2008; Turchet P., 2003):
a. Стимуляция синтеза антител;
b. Стимуляция активности натуральных киллеров (NK) (Turchet P., 2003);
c. Модулирование активности дендритных клеток, усиление антиген-специфического иммунного ответа;
d. Модулирование регуляторов экспрессии генов NK-kB и AP-1;
e. Индукция регуляторных Т-клеток, пролиферацией интраэпителиальных лимфоцитов, регуляцией Th1 / Th2-баланса и синтеза цитокинов;
f. Индукция синтеза PRAR – гамма;
g. Модуляция аппоптоза;
h. Ингибирование активности протеосом;
i. Повышение фагоцитарной активности лейкоцитов;
1. Усиление барьерной функции эпителия:
a. Фосфорилирование белка плотных клеточных контактов;
b. Увеличение продукции слизи;
c. Увеличение гликозилирования компонентов мембран эпителиоцитов;
d. Увеличение синтеза IgA;
2. Антимикробные эффекты:
a. Снижение рН просвета кишки;
b. Стимуляция секреции дефенсинов;
c. Секреция антимикробных пептидов;
d. Ингибирование инвазиии;
e. Блокада бактериальной адгезии;
f. Синтез NO;
g. Деконъюгирование желчных кислот.
Основополагающим критерием эффективности пробиотических препаратов является успешное и долгосрочное восстановление кишечной микрофлоры. При выполнении этого необходимого условия препарат временно «протезирует» функцию симбионтной флоры. Этим обстоятельством объясняются параллели между биологическим эффектом фармакологического препарата и функциональным значением нормальной флоры кишечника, а именно: высокая способность колонизировать кишечник за счет выраженных адгезивных свойств к энтероцитам (Erickson K. L., 2000) иммуномодулирующие эффекты, проявляющиеся в профилактике острых кишечных (Pedone C. A., 1999, 2000; Горелов А. В., 2003, 2005; Усенко Д. В., 2009; Hickson M., 2007) и респираторных инфекций (Cobo Sanz J. M., 2006; Aubin J. T., 2007; Merenstein D., 2010; Parra D., 2004); изменение аллергической реактивности; снижение уровня холестерина; эрадикация Helicobacter pylori, вследствие конкурентного подавления, продукции молочной кислоты и антимикробных веществ; регуляция моторики кишечника; снижение риска мутагенеза и канцерогенеза (Шендеров Б. А., 2001; Бондаренко В. М., 2004; Erickson K. L., 2000; Michetti P., 2001; Johnson C., 2003).
Некоторые авторы (Lawley T. D., 2012), однако, указывают, что традиционные пробиотические подходы, включающие как моно так и полимикробные сообщества с преобладанием Lactobacillus и Bifidobacterium, и разработанные для модулирования иммунной реактивности организма колонизируют кишечник хозяина краткосрочно (Bron P. A., 2012) и устойчиво не восстанавливают микробное разнообразие кишечника.