Страница 4 из 15
Барьерная функция слизистой оболочки ЖКТ, пути бактериальной адгезии. Между колониями микроорганизмов и кишечной стенкой имеется тесная взаимосвязь, что позволяет их объединять в единый микробно-тканевый комплекс, который образуют микроколонии бактерий и продуцируемые ими метаболиты, слизь, эпителиальные клетки слизистой оболочки и их гликокаликс, а также клетки стромы слизистой оболочки (фибробласты, лейкоциты, лимфоциты, нейроэндокринные клетки, клетки микроциркуляторного русла и др.) (Ардатская М. Д., 2011).
Все факторы, способствующие поддержанию постоянства состава кишечной микрофлоры, делятся на анатомические, функциональные, а также на факторы, которые ингибируют адгезию бактерий к эпителию (Gabrielli M., 2013; Hao W. L., 2004; Riordan S. M., 2001; Bures J., 2010; Плотникова Е. Ю., 2012; Мечетина Т. А., 2011; Ардатская М. Д. 2000, 2001, 2006, 2009; Белоусова Е. А., 2005, 2009; Логинов А. С., 2000; Парфенов А. И., 2007; Шептулин А. А., 2008; Toskes P. P., 1993).
Функцию биологического барьера обеспечивает микрофлора полости рта, которая препятствует размножению болезнетворных бактерий, попадающих в полость рта из внешней среды (Кучумова С. Ю., 2011). Секреция соляной кислоты – основополагающий защитный фактор против колонизации верхних отделов ЖКТ патогенными микробами (Плотникова Е. Ю., 2012; Кучумова С. Ю., 2011; Ардатская М. Д., 2011). Получены экспериментальные данные об антимикробных свойствах желчи и панкреатического секрета (Шульпекова Ю. О., 2003; Drouault S., 1999).
Эпителий, выстилающий кишку, выполняет роль механического барьера между содержимым кишечника и внутренней средой организма за счет наличия плотных контактов (zonula occludens) между эпителиоцитами, которые предотвращают проникновение мельчайших молекул из просвета кишки. Плотные контакты создаются путем точечного соединения мембран соседних клеток за счет трансмембранных белков клаудинов и окклюдинов, образующих решетку или сеть (Binder H. J., 1994; Furuse M., 1998; Tsukita S., 2001). По данным недавних исследований, при снижении экспрессии белков плотных контактов отмечается повышение проницаемости кишечной стенки (Isola L., 2009; Moreau M. C., 2001).
Микробные сообщества, связанные с поверхностью слизистой оболочки отличны от внутрипросветных, существующих в фекалиях (Eckburg P. B., 2005; Zoetendal E. G., 2002). Это различие в значительной степени определяется наличием слоя слизи (произведенной бокаловидными клетками), который покрывает кишечный эпителий и служит богатым источником энергии для множества колонизирующих кишечных микробов (Macfarlane S, 2003). Кроме того, слой слизи служит важным физическим барьером, который ограничивает прямой контакт между кишечными микробами и апикальными поверхностями энтероцитов (Johansson M. E., 2011).
Состав слизи и ее организационная структура изменяется вдоль ЖКТ (Juge N., 2012). В тонкой кишке слой слизи более тонкий, чем в толстой (Johansson M. E., 2011). Слизь толстой кишки организована в два слоя: тонкий внутренний слой (mucin), расположен интимно с эпителием, уплотнен и в значительной степени лишен микробной колонизации (Johansson M. E., 2008) Толстый внешний слой более свободно устроен, может эффективно использоваться бактериями и плотно колонизирован местной микробиоматерией (Johansson M. E., 2011).
Аналогично эпителиальной слизи, пристеночная микробиоматерия действует как дополнительный механический барьер, занимая рецепторы адгезии клеточных мембран (Juge N., 2012). Также, создавая анаэробные условия в просвете кишечника (Marteyn B., 2011), местная микробиоматерия снижает окислительный потенциал кислорода и замедляет темп роста и экспрессию генов ядовитости Enterobacteriaceae (Altier C., 2005). Однако, Enterobacteriaceae являются факультативными анаэробами и способны выживать в пределах кишечного тракта (Marteyn B., 2011). Тем не менее, такие бактерии как Shigella flexneri чувствительны к незначительным различиям концентрации O2 и только при особых условиях реализуют свою патогенность (Marteyn B., 2010).
Кроме того, питательное истощение обусловленное местной микробиоматерией, играет роль в подавлении резидентной патогенной флоры, такой как C. Dificile. Ее низкая концентрация на слизистой оболочке в условиях кишечного эубиоза часто формирует феномен бессимптомного носительства у хозяина (Wilson K. H., 1988). Подтверждением тому явились данные Jangi S. (2010) о том, что у 50–60 % новорожденных колонизированных кишечным патогеном Clostridium difficile, болезнь наблюдалась редко.
Нормальная перистальтика тонкой кишки обеспечивается благодаря работе III фазы мигрирующего моторного комплекса – ММК (MMC – migrating motor complex), способствующего сокращениям толстой кишки каждые 90–120 мин в межпищеварительный период и продвижению содержимого из тонкой кишки в толстую. Нарушение регулярности работы ММК может приводить к колонизации бактериями верхних отделов тонкой кишки (Тропская Н. С., 2005). Немаловажную роль в предотвращении цеко-илеального рефлюкса играет илеоцекальный клапан (Ардатская М. Д., 2011; Кучумова С. Ю., 2011; Gabrielli M., 2013).
Количественный и качественный состав микробных ассоциаций контролируется, с одной стороны, системой «чувства кворума», которая позволяет бактериям обмениваться информацией посредством диффузии сигнальных молекул, регулирующих экспрессию бактериальных генов при достижении оптимальной клеточной плотности (Ткаченко Е. И., 2006). С другой стороны, ткани-носители макроорганизма обладают способностью оптимизировать микробные экосистемы продукцией антимикробных пептидов (Dominguez-Bello M. G., 2008). Сложность этих взаимосвязей дополняется влиянием микроорганизмов на функционирование органа-среды обитания благоприятным для себя образом, посредством экспрессии молекулмессенжеров для различных межклеточных сигнальных путей макроорганизма, и правильное созревание иммунной системы человека во многом опосредовано влиянием представителей его микрофлоры (Sobko T., 2005). В этой связи кишечные сапрофиты и их метаболиты признаны сильными стимуляторами кишечной иммунной системы, которые непосредственно воздействуют на общее состояние здоровья кишечных эпителиальных клеток (Artis D., 2008) и деятельность основных клеток иммунной системы (Atarashi K., 2008; Satoh-Takayama N., 2008).
Иммунитет слизистой оболочки базируется на выработке плазматическими клетками IgA – основного фактора местного иммунитета, преобладающего во всех секретах и собственной пластинке слизистой ЖКТ (Macpherson A. J., 2008; Кучумова С. Ю., 2011). Известно, что около 80 % всех иммунокомпетентных клеток организма локализовано в слизистой оболочке кишечника. Лимфоидная ткань ЖКТ представлена организованными структурами (Пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины, лимфатические узлы) и отдельными клеточными элементами (интраэпителиальные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты). Также барьерная функция обеспечивается и спектром антибактериальных веществ (a-defensins, cathelicidins, лизозимы и лектины, такие как, RegIIIaand RegIIIc) произведенными специализированными клетками Paneth и лейкоцитами (McGuckin M. A., 2011; Salzman N. H., 2010; Vaishnava S., 2011). Также у многочисленных бактериоцинов, произведенных сапрофитами кишки обнаружены бактерицидные свойства против болезнетворных микроорганизмов (Dobson A., 2012), таких как Listeria monocytogenes, S. spp., Clostridium botulinum, Clostridium perfringens и C. dificille (Corr S. C., 2009; Gong H. S., 2010; Dabard J., 2001; Rea M. C., 2010).
Основная масса бактерий фиксирована к специфическим рецепторам эпителиоцитов слизистой оболочки пищеварительного тракта, образуя микроколонии, покрытые биопленкой (Мечетина Т. А., 2011). Следует отметить, что число рецепторов на эпителиальных клетках, к которым адгезируются бактерии, ограничено, что при избытке микрофлоры создает конкуренцию между микробами.
Видовая и анатомическая специфичность адгезии представителей мукозной микрофлоры столь выражена, что, например, лактобациллы, выделенные из слепой кишки крыс, не способны фиксироваться к эпителиальным клеткам других животных (Хапаев Б. А., 2005). В слизистой оболочке тонкой кишки имеются рецепторы для адгезии преимущественно аэробной флоры, в то время как в толстой кишке преобладают рецепторы для фиксации анаэробных штаммов (Мечетина Т. А., 2011).