Страница 25 из 27
В свое время было высказано предположение, что использование кортикостероидов должно приносить пользу при сепсисе, так как они способны уменьшать воспалительный ответ в случаях ССВО, что может улучшить исход. Однако эти надежды не оправдались [Боун Р., 1995]. При тщательной клинической проверке в двух больших центрах полезных эффектов стероидов при септическом шоке не обнаружили. Очевидно, можно прийти к лучшему пониманию механизмов ССВО, если удастся доказать эффективность некоторых форм противовоспалительного лечения.
Новые методы лечения сепсиса. Рост наших познаний в молекулярной области вместе с применением современных биологических технологий должен привести в будущем к разработке новых терапевтических направлений лечения бактериальных заболеваний. Например, получены и прошли клиническую апробацию специфические моноклональные антитела к участкам липида A молекулы эндотоксина. Антитела, привлеченные к клиническим испытаниям, ведут начало от двух источников: линии клеток гибридомы человека и мурены. Подобные вещества весьма перспективны с целью лечения и предупреждения нарушений функций органов у пациенток с документированным и грамотрицательным сепсисом [Боун Р., 1995].
Множество медиаторов, вовлеченных в патогенез воспалительного ответа, создают большое количество молекулярных взаимодействий, активность которых можно направленно изменять, тем самым влияя на течение ССВО. TNF и IL-1 являются отправной точкой разработки специальных биотехнологий, которые направлены на получение новых веществ для успешного лечения сепсиса. Антитела к TNF, который предположительно является ведущим медиатором в развитии системного воспалительного ответа, также проходят испытания. Моноклональные антитела (IgA) мурены к TNF в настоящее время проходят испытания на животных [Hinshaw et al., 1990; Bahrami et al., 1991]. Превентивное введение антител к TNF может повернуть вспять развитие симптомов шока.
В отличие от антител к эндотоксину эта форма лечения может применяться при ССВО, в случаях, которые не связаны с грамотрицательными бактериями, что станет превосходным средством, когда идентификация источника инфекции была невозможной. В настоящее время на животных и людях испытывается много новых препаратов, в том числе моноклональные антитела к таким медиаторам и факторам ССВО, как IL-1, фосфолипаза А2, адгезивные молекулы и контактные факторы. Эти данные представлены в табл. 9.
Таблица 9
Краткий перечень потенциальных средств лечения сепсиса
*LPS – липосомы.
ЦИТОКИНЫ
К числу мощных медиаторов, участвующих в развитии ССВО и сепсиса, относится IL-1, его роль в патогенезе сепсиса еще изучается [Dinarello et al., 1988; Shalaby et al., 1989; Cotran, Pober, 1989; Jacobs, Tabor, 1990]. Этот цитокин выделяется макрофагами, активизируемыми эндотоксином [Evans et al., 1989], и совместно с TNF вызывает клинику шока [Okusawa et al., 1988]. Рецепторы этих медиаторов могут быть блокированы эндогенными молекулами, что сейчас пытаются использовать для лечения сепсиса. Блокаторы эндогенных рецепторов в большом количестве производятся по технологии рекомбинированной ДНК. Метод апробируется при других иммунно-медиаторных нарушениях, в частности ревматоидном артрите. Продолжают разрабатываться блокаторы рецепторов TNF, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана А2 и брадикинина [Bone R. C., 1991].
В терапии сепсиса имеются и другие специфические направления. Воспалительные медиаторы, такие как тромбоксан А2, высвобождаются посредством метаболизма арахидоновой кислоты через циклооксигеназный путь. Этот путь можно ингибировать ибупрофеном, эффективность которого сейчас изучается клинически.
Известно, что во время сепсиса изменяется уровень простагландинов, однако не ясно, является ли это неблагоприятным фактором. С помощью экзогенного применения простагландинов при сепсисе получены убедительные доказательства их полезной природы [Ibbotson, Wallace, 1989].
Нейтрофилы являются одними из самых важных реагирующих клеток при ССВО. После активации они подвергаются агрегации в различных тканях и выбрасывают «вредные» вещества в окружение ближайшего эндотелия. Существуют определенные препараты, которые могут блокировать активацию нейтрофилов. Проводится изучение на лабораторных животных возможности этих средств блокировать адгезию нейтрофилов веществами, которые имеются в нашем распоряжении. Повреждение свободными радикалами может быть снижено при использовании препаратов, обладающих способностью их связывания, что может применяться для уменьшения воспалительного ответа.
Предположительно, протеазы также активируются при повреждениях, вызванных ССВО. Известно большое количество ингибиторов протеаз, которые могут способствовать снижению повреждения в воспалительных тканях. Наконец, наряду со стремлением целенаправленно блокировать большое число причин повреждений при ССВО, необходимо учесть развитие коагулопатии. Антитромбин III, который снижает ответ системы свертывания, проверяется в клинических условиях в плане его эффективности при лечении сепсиса [Bone R. C., 1992]. Путем идентификации множества медиаторов, вовлеченных в патогенез системного воспалительного ответа, со временем можно будет создавать «коктейль» из антител, блокирующих рецепторы, что позволит уменьшить реакции, связанные с ССВО, и остановить неконтролируемый каскад активации медиаторов. По мнению Р. Боуна (1995), мы находимся еще в самом начале распутывания сложной проблемы, которая лежит в основе системного воспалительного ответа. Ясно, что ее нужно тщательно изучать. Несмотря на то что эффекты многих медиаторов уже известны, но остаются еще другие медиаторы, которые даже не идентифицированы. Мы не знаем взаимодействия среди этих медиаторов, которые представляют собой очень тонкие неуловимые реакции на уровне сыворотки и тканей и в значительной мере определяют исход при ССВО. Наша неспособность предвидеть течение воспалительного ответа в клинических ситуациях обходится дорого. Недостаточность клинических испытаний обусловливает низкую эффективность лечения, поэтому необходимо активно изучать новые подходы в лечении сепсиса. Не следует недооценивать значение антибиотикотерапии при сепсисе, особенно у больных с грамотрицательной флорой. Антибиотики могут применяться изолированно или в комбинации. Комбинированная терапия клинически эффективнее, так как имеет широкий спектр активности, при этом используется феномен синергизма, снижается вероятность развития резистентности. Применение антимикробных средств будет оставаться важным компонентом лечения сепсиса и системного воспалительного ответа до тех пор, пока не будет найдено идеального лечения ССВО. В недалеком будущем посредством клинических и экспериментальных исследований будут открыты новые многообещающие перспективы в этом направлении.
При инфузионно-трансфузионной терапии у больных акушерским сепсисом И. Б. Манухин и соавт. (2000) используют изоволемическую гемодилюцию (гематокрит 0,32 – 0,35) при одновременном контроле за показателями КОС. В комплексе инфузионной терапии соотношение коллоидов и кристаллоидов составляло в первые 6 дней 2: 1, в последующие 6 дней 1: 1, затем 1: 1,5. Для ликвидации острой гипопротеинемии и гипоальбуминемии применяют растворы плазмы, протеина и альбумина.
Кроме того, для повышения коллоидного осмотического давления (КОД) используются растворы полиглюкина, реополиглюкина, гемодеза и желатиноля. Из кристаллоидных растворов применяются 10 % раствор глюкозы с инсулином и калием, лактосол, раствор Рингера, 4 % раствор гидрокарбоната натрия. В зависимости от конкретных нарушений концентрации электролитов в этих растворах для коррекции добавляли рассчитанное количество недостающих катионов и анионов.
Средний объем вводимой жидкости за сутки в первую неделю составляет 3250 мл, в течение второй недели – 2150 мл, в последующем – от 800 до 1600 мл. При развитии у больных септического шока инфузионную терапию проводят под контролем центрального венозного давления и минутного диуреза в режиме управляемой гемодилюции. Соотношение коллоидов и кристаллоидов составляет 2,5: 1 в связи с низким исходным значением КОД.