Страница 20 из 46
В свою очередь, приказы «регулятора» меняются в зависимости от того, насколько он «метилирован», то есть сколько к нему присоединено метиловых групп. Изменение числа таких групп в регуляторе меняет активность работы гена окраски. В каждой индивидуальной волосяной клетке регулятор гена окраски метилирован по-разному. Там, где ген окраски работает менее активно, пигментный белок вырабатывается в меньших количествах. Такие волосики, естественно, окрашиваются слабее, а то и вообше остаются бесцветными. В результате мышиная шерсть становится пятнистой.
Отсюда понятно, что характер окраски каждой данной мыши определяется распределением метиловых групп в регуляторах всех ее волосяных клеток. Такое распределение, или, как говорят, «схема метилирования» складывается в ходе созревания и сохраняется у мыши всю ее жизнь. Оно отличает ее от других мышей, хотя все гены, включая ген окраски, у них одинаковы. Никакого противоречия с молекулярной генетикой здесь нет. Гены окраски у остаются одинаковыми, но у каждой мыши имеется своя схема регулирования их активности в той или иной клетке. Чтобы отличить эти отличия в регуляторах от отличий в самих генах, их называют «эпигенетическими различиями» или иногда «эпигенетическими мутациями». Греческая приставка «эпи», означающая «вовне», «рядом» и т.п., используется, чтобы напомнить, что речь идет всего лишь о различиях, имеющих меето где-то рядом с генами, около них, но не в них самих.
Выяснив, что различие окраски подопытных мышей вызвано разницей в схемах регулирования гена окраски, Уайтлоу и ее коллеги, надо думать, вздохнули с облегчением – они оказались на знакомой почве. Исследование процессов регуляции генной активности – целое направление молекулярной биологии, созданное еще в 1960-е годы Жакобом и Моно и энергично развивающееся сегодня. В ходе этого развития уже установлено, что природа создала множество самых поразительных по тонкости и сложности способов такой регуляции. Метилирование – один из этих способов и притом весьма распространенный.
Оно отличается тем, что это единственный способ регуляции, который позволяет объяснить явление «клеточной памяти». Выше было сказано, что ген окраски в разных волосяных клетках мыши активирован по-разному, и это вызывает их разную пигментацию (окраску). Но ведь эти клетки не бессмертны – они рождаются, живут, а потом делятся. Тем не менее окраска мыши не меняется на протяжении ее жизни. Это значит, что каждая дочерняя клетка-волосок запоминает, а проще – наследуетту степень метилирования, какая была у клетки-матери.
Однако в эксперименте Уайтлоу было обнаружено принципиально иное. Различные «схемы метилирования», то есть эпигенетические различия между мышами, наследовались их потомками. Подобное явление еще никем не наблюдалось, и объяснить его было затруднительно. Объясним, в чем тут трудность. Мыши – это млекопитающие. А у млекопитающих половые клетки, из которых впоследствии образуются потомки, формируются еще в эмбриональном состоянии и после этого изолируются от остального организма. Эти клетки не могут воспринять от родительского организма информацию о том, что с ним произошло после их изоляции, в частности о том, какая «схема метилирования» в нем сложилась. Это создает непреодолимую, казалось бы, преграду на пути передачи «схемы метилирования»: она может передаваться внутри организма от одного поколения его телесных клеток к другому, но не может проникнуть в его половые клетки и с их помощью передаться потомку. Как выразился некий биохимик, «половые клетки оказываются весьма эффективной посудомоечной машиной, которая удаляете генетических тарелок все следы эпигенетических модификаций».
Значение эксперимента Уайтлоу состояло в том, что он показал принципиальную преодолимость этого препятствия, то есть возможность наследования эпигенетической специфики не только в коллективе клеток одного организма, но и в цепи «родитель – потомок». Однако механизм такого наследования экспериментаторам объяснить не удалось.
Надо сказать, что в последние годы сообщения о случаях наследования эпигенетических признаков (или «эпигенетических мутаций») начали появляться в научной печати все чаще. Но до сих пор это были исключительно эксперименты над растениями, плодовыми мушками-дрозофилами или дрожжами. Работа Уайтлоу особенно взволновала биологические круги, потому что была первым убедительным подтверждением того, что феномен наследования эпигенетических мутаций существует также у млекопитающих.
Эти результаты были вскоре подтверждены последующими экспериментами. В одном из них, проделанном той же группой, в одну из хромосом генетически идентичных мышей был введен дополнительный ген, вызывающий образование особого вида красных кровяных клеток. Как и ожидали экспериментаторы, активность этого гена у разных мышей оказалась различной: одни мыши стали вырабатывать до сорока процентов кровяных клеток нового вида, а другие почти ничего. Проверка показала, что результат (как и разная окраска тех же мышей в предыдущем эксперименте) объясняется разными «схемами метилирования» регуляторов этого гена у разных мышей. Эти эпигенетические различия и в данном случае оказались наследуемы: «схемы метилирования» у потомков (судя по составу их крови) в точности повторяли таковые у родителей.
Однако устойчивость такого наследования оказалась не очень высокой. Эпигенетические различия между мышами продержались всего три поколения, у мышей четвертого поколения состав крови стал одинаковым. Более того, эти мутации оказались обратимыми. Когда мыши второго поколения (с подсаженным геном) были скрещены с мышами, не подвергшимися генной пересадке, это тотчас привело к исчезновению у потомства каких бы то ни было различий в составе крови. Этот результат позволяет думать, что эпигенетические различия, в отличие от генетических, представляют собой нечто характерное лишь для данной особи и сохраняющееся только на протяжении ее жизни, хотя иногда, в каких-то особых условиях, передающееся по наследству, но в ограниченном числе поколений.
В последнее время, однако, появились свидетельства того, что в некоторых ситуациях эпигенетические различия могут настолько закрепляться и углубляться от потомка к потомку, что в конце концов способны привести к образованию нового вида. Такую возможность подтверждает и недавний эксперимент американской исследовательницы Ширли Тильгман и ее коллег из Принстонского университета. Эти ученые скрестили две родственные линии мышей и получили гибрид, отличающийся аномальным ростом. Как им удалось показать, эта особенность роста гибрида, отличающая его от обоих родителей, была вызвана тем, что в ходе скрещивания произошло резкое нарушение эпигенетических особенностей, свойственных каждому из родителей (в данном случае это были так называемые импринтиговые особенности, отличающие в организме потомка материнские гены от отцовских). Как считает Тильгман, это могло бы объяснить известные случаи очень быстрого возникновения новых видов, не объяснимые с позиций чисто генетических мутаций (которые обычно происходят очень редко).
Еще несколько лет назад термины «эпигенетика», «эпигенетические различия», «эпигенетические мутации» были известны только очень узким специалистам. С тех пор границы их применения резко возросли. Молекулярный биолог Эрик Зелкер из университета штата Орегон (США) считает, что «становится все более очевидно, что эпигенетические различия и механизмы их образования играют важную, иногда даже критическую роль в биологии». Как мы видели, «эпигенетическими» факторами может объясняться появление новых признаков, действие импринтных генов и т.д. А Майкл Балтер, автор недавней обзорной статьи по эпигенетике, пишет: «Эпигенетические воздействия на гены, например «подавление» генной активности с помошью присоединения метиловых групп к отдельным участкам ДНК, могут оказывать влияние и на целый ряд других биологических процессов, вплоть до развития организмов и возникновения рака».
Что касается рака, то здесь амбиции эпигенетиков подкрепляются недавней гипотезой известного американского биолога Питера Дюсберга, согласно которой эта болезнь тоже вызывается эпигенетическими причинами, хотя в данном случае и не метилированием. Дюсберг уже прославился выдвинутой им более десяти лет назад (и позже убедительно опровергнутой) альтернативной теорией, утверждавшей, что СП ИД вызывается не вирусом, а определенными лекарствами. Его новая гипотеза имеет столь же вызывающе радикальный характер. Она полностью отвергает какую-либо связь между раком и генетическими мутациями. Дюсберг обращает внимание на тот известный факт, что в клетках многих видов раковых опухолей обнаруживается аномальное число хромосом. Он утверждает, что эта аномалия может вызываться канцерогенными веществами и в свою очередь оказывать влияние на работу генов. (Такое влияние было бы эпигенетическим, поскольку оно вызвано не изменением внутри генов, не генетическими мутациями, а фактором, внешним по отношению к самим генам.) По мнению Дюсберга, добавление или удаление целой хромосомы должно очень резко изменить сложнейшую и тончайшую систему взаимодействия концентрации тысяч белков. В резулыате этого клетка может потерять контроль над координацией идущих внутри нес биохимических процессов, а это приведет к тому, что се деление и рост станут неуправляемыми и она переродится в раковую.