Голодный ген

«И по содержанию белка, и по экспрессии гена, ответственного за выработку холецистокинина, обычные и тучные мыши идентичны, — подводит итог Шнайдер. — ХЦК не фактор насыщения. Ялоу больше никогда не публиковала работ по холецистокинину, но никогда и не отреклась от них».

Шнайдер — человек ранимый и эмоциональный. Холодное молчание Роз глубоко уязвило его. Она попросту исключила Брюса из своей жизни. Он продолжал работать с Фридманом над ХЦК, но потом, когда Джеффри приступил к исследованию гена ожирения, Шнайдер ушел из Университета Рокфеллера и погрузился в новую тематику, иную жизнь. Он занял неплохую должность — стал заведовать эндокринологическим отделением в весьма уважаемой больнице. Но, как он и опасался, жизнь его на острие биохимических исследований по существу закончилась.

Для Фридмана же она только началась. Пока Шнайдер оспаривал авторитеты и расплачивался за это холодностью со стороны корифеев, его коллега снискал поддержку весьма влиятельного лица, ставшего для Джеффри поводырем в иерархическом лабиринте биохимической науки. Джеймс Э. Дарнелл, один из первопроходцев современной молекулярной биологии, обладатель многочисленных академических наград и регалий, руководитель крупной и влиятельной лаборатории, неустанный наставник молодых ученых, первый вице-президент университета по учебной работе, был и остается значимой фигурой в ученом мире. Фридман познакомился с ним вскоре по прибытии в Университет Рокфеллера. Дарнелл тогда изучал механизм, посредством которого клетки извлекают информацию из ДНК. Одно из его конструктивных открытий показало, что информация, поступающая в клетки извне, может активировать или инактивировать гены развивающегося эмбриона, то есть по существу они не являются чем-то неизменным: на них оказывают влияние внешние воздействия. Эта теория сыграет немалую роль в понимании генома человека.

Фридман получил образование врача, а не исследователя. Годичная стажировка в лаборатории Мэри Крик была для него занимательной интерлюдией. Срок подходил к концу. В 1981 г. Джеффри предложили вступить в Гастроэнтерологическое общество и перейти на работу в Бостонскую женскую больницу. В перспективе это обещало устойчивое профессиональное положение и прибыльную частную практику. Но год исследований открыл Фридману глаза на более привлекательные для него перспективы молекулярной биологии, на новые и неизведанные инструменты этой буйно развивающейся научной отрасли. По сравнению с ними работа клинициста выглядела занятием нудным и малоинтересным. Джефф написал несколько писем, пытаясь найти возможность для продолжения исследовательской деятельности, но отовсюду получил отказы: без докторской степени у него было мало шансов. И лишь Дарнелл, почувствовав талант и рвение молодого человека, взял Фридмана к себе в лабораторию в качестве аспиранта. Немалое значение имела и горячая поддержка Шнайдера.

«Все мои друзья были клиницистами, — говорит Фридман. — Я и сам через это прошел, но всегда тяготел к науке. Мой отец, рентгенолог, меня отговаривал: „Станешь доктором наук — будешь получать как доктор наук“, то есть гораздо меньше, чем рентгенолог». Но Фридман чувствовал, что отец ошибается.

Дарнелл предложил Джеффу заняться изысканиями в области молекулярного механизма печеночной регенерации. Печень обладает способностью к самовосстановлению: если у мыши удалить две трети этого органа, он вновь более или менее сформируется всего за 72 часа. Примерно такой же скоростью роста обладают и раковые клетки. Фридман заинтересовался, нет ли здесь какой-то глубинной связи. «Реакция на частичную гепатэктомию (удаление части печени) являет собой один из самых поразительных примеров быстрой, но вместе с тем контролируемой клеточной пролиферации (разрастания ткани), — говорит он. — Я хотел определить, участвуют ли гены рака — онкогены — в этом процессе. Теперь-то мы знаем: да. Но к сожалению, в то время были локализованы лишь немногие онкогены, и ни с одним из тех, что я изучал, не произошло никаких изменений после гепатэктомии».

Как рассказывает Дарнелл, интерес Фридмана к ХЦК и клонированию генов различных заболеваний перевешивал его рвение к исследованию нюансов роста клеток печени. Чего Джеффу действительно хотелось, так это клонировать неуловимый ob-ген.

«Тогда клонирование еще не стало рядовым занятием — отсутствовали опыт, необходимый инструментарий, письменные руководства и обкатанные методики», — продолжает Дарнелл.

Особенно трудно приходилось, когда, как в случае с ob-геном, отсутствовал генный продукт, то есть белок, с которого можно было бы начать работу. И в то время как ученые уже вовсю клонировали гены плодовых мушек, дрозофил, клонирование генов млекопитающих оставалось по-прежнему сложной задачей.

И снова — слово Джеймсу Э. Дарнеллу: «Моя лаборатория одной из первых освоила практику клонирования, мы занимались этим с 1976 или 1977 г., но не были в авангарде высоких технологий. Во многом приходилось экспериментировать вслепую. Ни мышиные гены, ни ген ожирения никто раньше даже не пытался клонировать. Мы сами разрабатывали новые методики и тут же их проверяли в деле. Но когда появляется что-то новое, успех исследований зависит от свежих мыслей, изобретательности и здоровых амбиций молодых ученых. Джеффу, безусловно, всего этого хватало».

«Ob-ген — это не ген холецистокинина, спора нет. Так что же это такое? — воспроизводит тогдашние свои раздумья Фридман. — Я знал, что свойства этого генного продукта должны быть необычны, и рисовал в воображении стратегию генного клонирования. Зародилась революция в области молекулярной биологии, и это была уже основательная, самая современная молекулярная биология, и она влекла в сторону нейробиологии. Я инстинктивно чувствовал: именно за этим направлением будущее».

Через Брюса Шнайдера Фридман познакомился с Руди Лейблом, ученым и врачом, который уже несколько лет охотился за неуловимым колемановским фактором насыщения и ob-геном. Ни Лейбл, ни кто-либо другой еще не имел ни малейшего понятия о том, как выглядит ob-ген или хотя бы какой белок он продуцирует. Никто не представлял последовательности нуклеиновых кислот в этом гене. Как и Колеман, Руди полагал, что сигнал о насыщении вырабатывается в самой жировой клетке. Но что конкретно его порождает?

Лейбл был старше Фридмана и имел большой опыт работы с больными, страдающими ожирением и диабетом, — особенно с детьми. Поэтому его интерес к проблеме не носил чисто академического характера, как у Джеффа: Руди пропускал через себя боль и страдание пациентов. Он не увлекался игрой ума и не стремился плыть на волнах будущего. Он был скромнее. Он хотел найти средство излечения.

ГЛАВА 5

Голод

Между пристрастием и компульсивностью [21]существует одно очень важное различие. Будь вы профессор или невежда, обратите на это внимание. Но откуда берется компульсивность? Из первобытной мрачной пещеры, которой недоступен свет костра.

Хайден Каррут, американский поэт

Руди Лейбл невысок, ладно скроен и ироничен. На широкий байроновский лоб, слегка исчерченный морщинами, падает непокорная прядь. Как любитель он увлечен историей, читает труды по этой тематике, речь его точна и безошибочна. Руди окончил полный курс по англо-американской словесности, особенно неравнодушен к поэзии, обожает стихи Эмили Дикинсон и Дилана Томаса. Благоволит к галстукам-бабочкам. В выдвижном ящике стола держит шприц для перезаправки авторучек. Беспокойный и экспансивный интеллект выделяют Лейбла даже в нетривиальной среде биохимического сообщества, где ценится парадоксальность мышления, а широта интересов не редкость, а скорее норма. Это Лейбл цитировал фростовских «Двоих бродяг в распутицу» на прощальной вечеринке Дута Колемана.

Лейблу было уже тридцать восемь, когда в 1979 г., за несколько месяцев до Фридмана, он обосновался в Университете Рокфеллера. Человек семейный, до этого он работал в государственной медицинской системе. В медицинской школе Руди изучал психиатрию и какое-то время всерьез намеревался заняться психоанализом. Но в конечном счете отказался от карьеры психоаналитика: «Я понял, что ни Фрейд, ни Юнг не в силах вытащить людей из пропасти». Лейбл предпочел сконцентрироваться на вещах более очевидных, на предотвращении проблем, на том, чтобы удержать людей от падения в эту самую пропасть. С этой целью он решил специализироваться в области педиатрии и эндокринологии. Руди стремился докопаться до сути, хотел скорее предупреждать болезни, нежели лечить их. Его занимали биология и генетика ранних этапов развития человека: «Изучая врожденные ошибки метаболизма, эти жестокие шутки природы, мы сможем многое узнать о человеческом организме — в плане не только физическом, но и психическом». Лейбл стал эндокринологом Массачусетской больницы в Бостоне. Затем, в период позорной Вьетнамской войны, два года служил врачом на военной базе. Вернулся — и поступил в Детскую больницу Бостона. Там он и познакомился с Филипом Портером, заведующим кафедрой педиатрии Кембриджской городской больницы. Одновременно Филип возглавлял отдел педиатрии в городском управлении здравоохранения.