Голодный ген

В июле 1980 г. Джеффри Фридман прибыл в Университет Рокфеллера, чтобы воплотить в жизнь свою мечту, и приступил к ее осуществлению в лаборатории Мэри Джин Крик. Терапевт по диплому и психиатр по призванию, дама властная и упорная, Крик в свое время окончила престижный колледж Уэллсли, а затем, в 1962 г., в числе шести представительниц слабого пола, — медицинскую школу Колумбийского университета. Сегодня Мэри — одна из трех женщин-профессоров Университета Рокфеллера — заведует лабораторией биологии аддиктивных заболеваний (зависимостей), которая занимает целых полтора этажа. Личный офис миссис Крик достаточно просторен, чтобы приютить небольшую семью, и носит следы недавнего ремонта. Мэри импозантна, даже несколько аристократична, убедительна и находчива в разговоре. Скромностью она не страдает, но и Фридману, которого два десятилетия назад взяла под крыло совсем молодым человеком, отдает должное. Получше узнав Джеффри, с его целеустремленностью и научной дерзостью, Крик, конечно, не могла не увидеть в нем родственную душу.

«С молодости меня не оставляла жгучая тяга к постижению сути, — признается она. — Вы либо задаете вопросы и ищете на них ответы, либо нет. Я ищу. И Джефф ищет».

Крик начала работать в Университете Рокфеллера в 1964 г., сразу после интернатуры, в лаборатории Винсента Доула. Доул был экспертом по метаболическим заболеваниям и пионером в применении метадона для лечения героиновой зависимости. Когда он вышел на пенсию, Мэри продолжила его дело. Но, как и Фридмана, Крик мало привлекала клиническая практика: ее интересовали не столько пути излечения наркомании, сколько выяснение того, что лежит в основе привыкания к наркотическим веществам. К моменту появления Джеффа в лаборатории Мэри увлеклась исследованием тех присутствующих в головном мозге веществ, которые, подобно наркотикам, по-видимому, стимулируют зависимое поведение. Экспериментировала она с грызунами, но думала, разумеется, о людях.

Крик поняла, что болезненное пристрастие — это не просто «состояние души», когда заметила, что крысы некоторых пород сразу после кратковременного приема наркотиков начинают самостоятельно искать добавочную дозу; другие же породы не демонстрировали столь быстрого привыкания. Значит, подумала Крик, возникновение зависимости лежит не на психологическом уровне, а зиждется на физиологической основе: мозг животных, склонных к привыканию, до некоторой степени отличается от мозга других индивидуумов. Мысль эта заинтересовала Фридмана.

«Тогда я впервые задумался над тем, что в поведении нет ничего метафизического: оно, если формулировать в самом общем плане, определяется деятельностью головного мозга», — говорит Джеффри. Идея, многими другими исследователями упущенная из виду, захватила его: утрата самоконтроля у зависимых людей не просто особенность поведения (что бы под этим ни подразумевалось), а следствие метаболических процессов.

«Я начала с вопроса о роли эндорфинов в развитии стрессов и зависимости, и он этим очень увлекся», — вспоминает Мэри. Она поручила Фридману изучить терапевтические и эндокринные эффекты длительного лечения метадоном. Для этого необходимо было измерить содержание в мозгу бета-эндорфинов — белков, подающих сигналы о боли и об удовольствии. Поначалу Джеффри в поисках оптимальной методики зашел в тупик. Тогда Мэри свела его с Брюсом Шнайдером, уже преодолевшим схожие трудности при исследовании холецистокинина (ХЦК) — вещества, вырабатываемого желудочно-кишечным трактом и головным мозгом и известного своей важной ролью в регуляции аппетита.

Шнайдер был близко знаком с теориями аппетита. Он начал изучать их сразу после получения докторской степени, когда приступил к работе в Медицинской школе Маунт-Синай, в лаборатории Розалин Ялоу, лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине, полученной (совместно с Соломоном Берсоном) за развитие радиоиммунного анализа. Разработанный ими оригинальный метод позволил измерять едва уловимые изменения концентрации гормонов в крови. Розалин применила эту технику в серии тщательно разработанных опытов и обнаружила, что содержание ХЦК в мозге ob-мышей в четыре раза ниже, чем у обычных грызунов. Вывод напрашивался сам собой: холецистокинин и есть то «недостающее звено», которое так долго искали. Причиной ожирения у ob-мышей является именно низкое содержание ХЦК, утверждала Ялоу в статье, опубликованной журналом «Сайенс» в 1979 г. и вызвавшей настоящий шок в научных кругах: загадочный колемановский фактор насыщения, кажется, был найден.

Брюс Шнайдер считал, что Розалин ошибается. В 1977 г. он покинул ее лабораторию и перешел в больницу при Университете Рокфеллера, к выдающемуся ученому Джулсу Хиршу. К тому времени тот уже несколько десятилетий непосредственно соприкасался с проблемой ожирения и как клиницист, и как исследователь. Проработав в лаборатории Хирша полтора года, Шнайдер пришел к неоспоримому выводу, что дело не в холецистокинине. Многочисленные эксперименты не показали ни качественных, ни количественных различий по содержанию ХЦК между нормальными и ob-мышами. Зато выяснилось, что и у тех и у других наблюдаются лишь незначительные колебания концентрации холецистокинина в течение суток, причем не связанные ни с насыщением, ни с 72-часовым голоданием. Количество ХЦК оставалось относительно стабильным, даже когда мыши переедали и толстели. Из этого Шнайдер заключил, что если холецистокинин и может каким-то образом регулировать аппетит, то, во всяком случае, не является гормоном насыщения. Однако ученый все не мог решиться предать гласности полученные результаты.

«Роз Ялоу была непререкаемым авторитетом в нашей области, членом Национальной академии, она только что получила Нобелевскую премию, — вспоминает Шнайдер. — Священная корова от науки. Как указать ей на ошибку, при ее-то амбициях? На всякий случай я повторил всю серию своих опытов и убедился, что прав. Джулс говорил: „Пора публиковать статью, доложить о своем открытии“. Но я, если уж начистоту, боялся».

Все это Шнайдер рассказывает мне при первой нашей встрече, состоявшейся неподалеку от его офиса в Вашингтоне. Сегодня Брюс — признанный ученый, профессор, высокопоставленный сотрудник медицинской службы Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США, отец, гордящийся тремя взрослыми детьми, один из которых — помощник бруклинского окружного прокурора. Но до сих пор при воспоминании о событиях двадцатипятилетней давности пальцы Шнайдера судорожно сжимают чашечку кофе, а веки напряженно смыкаются. «Ялоу, — говорит он, — царила в эндокринологии. Она всех нас держала в кулаке. Для молодого исследователя публично дискредитировать ее работу было актом профессионального самоубийства. И все-таки в ноябре 1979 г. я опубликовал полученные результаты в „Джорнал оф клиникал инвестигейшн“. В Университете Рокфеллера, и это приятно, принято читать печатные работы коллег. Общее мнение было таково: „Статья замечательная, но ты, парень, по уши в дерьме“. От Роз — ни малейшей реакции. Я понял, что она признает мою правоту, но знал и ее беспощадный характер. Знал, что научная карьера моя в опасности».

Ялоу никогда не повторила свои эксперименты с ХЦК — она вообще отошла от этой тематики. Результаты Шнайдера многократно подтверждались в разных исследовательских центрах. В конце концов научный мир окончательно убедился, что Шнайдер прав: холецистокинин не фактор насыщения, а мутация холецистокинина не является первопричиной генетической тучности. Но ХЦК по-прежнему вызывал большой интерес у исследователей. Среди них оказался и новый коллега Шнайдера по Университету Рокфеллера, Джеффри Фридман, увлеченный идеей регуляции поведения на молекулярном уровне. С подачи Мэри Крик он обратился к Шнайдеру за помощью в разработке методики для измерения концентрации бета-эндорфинов и заодно предложил ассистировать в опытах с холецистокинином. Предложение было принято. Совместными усилиями они относительно легко клонировали ХЦК-ген, продуцирующий соответствующий белок, и обнаружили, что экспрессия гена у нормальных и тучных мышей совершенно одинакова. То есть он прекрасно функционирует и у тех и у других, другими словами, не содержит ob-мутацию. Последнюю точку над i поставил тот факт, что ген, ответственный за ХЦК, располагается на девятой хромосоме, а ob-ген локализован на шестой.