Миелопролиферативные новообразования

Авторы также надеются, что книга станет полезным пособием в диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований и будут благодарны за любые предложения по ее совершенствованию.

Введение

Симптомы, похожие на проявления миелопролиферативных новообразований, были описаны еще в античных литературных источниках. Эмпирическим путем были найдены некоторые способы их лечения, например кровопускания при полнокровии. Исторически развитие фундаментальной биологии и внедрение новейших технических достижений тесно переплелось с прогрессом в области изучения болезней системы крови и миелопролиферативных новообразований в частности. Непосредственное изучение болезней системы крови началось только после развития микроскопии и становления научного подхода в медицинской науке в конце XIX-го – начале XX-го веков. Одним из результатов исследования организма на микроскопическом уровне одновременно стали разработка клеточной теории строения организмов и описание лейкозов как самостоятельных заболеваний, сделанные R.Virchow. W.Dameshek на основании обобщения опыта изучения клинических и морфологических проявлений болезней системы крови предположил патогенетическую общность и разработал первую классификацию миелопролиферативных синдромов. После открытия хромосом и ДНК одним из впервые выявленных приобретенных генетических изменений, ассоциированных заболеваний у человека была филадельфийская хромосома при хроническом миелолейкозе. Одним из первых достижений молекулярной генетики было открытие аномального белка – продукта слитного гена тирозинкиназы BCR::ABL – краеугольного патогенетического звена хронического миелолейкоза. Благодаря этому хронический миелолейкоз стал первым заболеванием, диагностика которого основана на цитогенетических и молекулярно-генетических методах. Изучение возможностей терапевтического воздействия на генетическом уровне привело к разработке принципиально нового класса лекарственных средств – препаратов таргетной терапии, направленных на устранение влияния дефектных генов. В последующем это привело к коренному изменению концепции лечения новообразований системы крови и онкологических заболеваний в целом в виде перехода от неизбирательной химиотерапии к высокоточному молекулярно-генетическому воздействию. Внедрение первого таргетного препарата – иматиниба превратило хронический миелолейкоз из фатальной опухоли в заболевание, не ограничивающее продолжительность жизни больных. Расшифровка молекулярно-генетических основ патогенеза других миелопролиферативных новообразований, такие как открытие роли внутриклеточного пути передачи сигнала от клеточных рецепторов JAK-STAT, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, рецептора колониестимулирующего фактора 3 (CSF3R), слитных генов с участием рецепторов фактора роста, вырабатываемых тромбоцитами (PDGFR), киназы KIT позволяет в настоящее время верифицировать диагноз миелопролиферативных новообразований и является основой классификации заболеваний. В настоящее время продолжается разработка и внедрение новых классов (ингибиторы янускиназ, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, теломераз и др.) и поколений лечебных препаратов, позволяющих коренным образом изменять течение этих заболеваний с увеличением продолжительности и качества жизни больных.

Во втором издании монографии представлены основные сведения о миелопролиферативных новообразованиях, обновленные с момента выхода первого издания. Приведены данные о патогенезе, диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований, основанные на результатах наиболее современных исследований и собственном опыте. Представлены современные международные и отечественные рекомендации, оригинальные алгоритмы по диагностике и лечению МПН с результатами их апробации в клинической практике.

Глава I. Общие сведения о миелопролиферативных новообразованиях

Миелопролиферативные новообразования (МПН) – группа заболеваний клональной природы, для которых характерна аномальная пролиферация миелоидного ростка кроветворения и соединительнотканных структур костного мозга. Частыми общими для них клиническими проявлениями также является развитие очагов экстрамедуллярного кроветворения и тромбозов. При длительном течении заболевания может происходить развитие миелофиброза или бластной трансформации.

В настоящее время наиболее широко используется классификация МПН ВОЗ 2016 г. [1]. В соответствии с данной классификацией в перечень МПН включены семь нозологических форм:

1. Хронический миелолейкоз.

2. Хронический нейтрофильный лейкоз.

3. Истинная полицитемия.

4. Первичный миелофиброз.

5. Эссенциальная тромбоцитемия.

6. Хронический эозинофильный лейкоз.

7. Миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.

До 2016 г. в данную группу также были включены и системные мастоцитозы, но в настоящее время они отнесены в смешанную группу миелопролиферативных новообразований / миелодиспластических синдромов (МПН/МДС) [1, 2].

Недавно был опубликован пятый пересмотр классификации ВОЗ, в котором предлагаются изменения в общей классификации МПН и внутри некоторых нозологий [3]. В данном проекте МПН включают восемь нозологий, вновь включен в данную группу ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ):

1. Хронический миелолейкоз.

2. Истинная полицитемия.

3. Эссенциальная тромбоцитемия.

4. Первичный миелофиброз.

5. Хронический нейтрофильный лейкоз.

6. Хронический эозинофильный лейкоз.

7. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

8. Миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.

Данные изменения не все являются однозначными. Включение ЮММЛ в группу МПН выглядит странным, так как сутью данного заболевания является сочетание миелодиспластических и миелопролиферативных изменений, что полностью соответствует группе МПН/МДС, в которую ЮММЛ и отнесен в классификации ВОЗ 2016 г. [1]. Другие изменения в виде исключения фазы акселерации (ФА) из классификации хронического миелолейкоза (ХМЛ) и введение ФА в классификацию эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и истинной полицитемии (ИП) с диагностическим критерием бластоза 10–19 %, не имеющим доказательной базы также нуждаются в серьезном обсуждении. Особенно непонятным является отсутствие выделения ФА для первичного миелофиброза (ПМФ), характеризующегося значительно большей частотой бластной трансформации по сравнению с ЭТ и ИП. С другой стороны, изменения в диагностических критериях хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) в виде уменьшения срока персистенции эозинофилии с шести месяцев до четырех недель и замена бластоза крови (≥2 %) или костного мозга (5–19 %) на доказательство одновременно клональности и патологической морфологии костного мозга (дисплазии эритроидного и мегакариоцитарного ростков и пр.) являются продвижением для сокращения сроков и улучшения качества диагностики ХЭЛ [3].

Каждое из миелопролиферативных новообразований идентифицируют по его преобладающему морфологическому проявлению или молекулярно-генетическим признакам. Хотя группа МПН имеет ряд общих симптомов, все же для каждой формы патологии характерно определенное сочетание клинических проявлений, особенностей течения и лабораторных данных. Объединяет все эти болезни тот факт, что причиной их развития является аномальное размножение клона на уровне плюрипотентных стволовых клеток, ведущее к пролиферации клеток эритропоэза, гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза, выраженной в разной степени. Кроме того, всем миелопролиферативным новообразованиям свойственно в большей или меньшей степени завершаться трансформацией в бластный криз. В то же время каждый «представитель» миелопролиферативных заболеваний имеет свой доминирующий специфический признак. Для хронического миелолейкоза это преимущественно опухолевое поражение гранулоцитопоэза, при истинной полицитемии больше страдает эритроидный росток, а эссенциальной тромбоцитемии присущи аномальные проявления мегакариоцитарного ростка. Первичный миелофиброз проявляется развитием фиброза костного мозга, при хроническом эозинофильном лейкозе присутствует стойкая гиперэозинофилия. Отличием хронического нейтрофильного лейкоза является гиперплазия гранулоцитов, обусловленная мутацией в гене CSF3R, тогда как хронический миелолейкоз со сходной клинической картиной ассоциирован со слитным геном BCR::ABL. При наличии несомненных признаков миелопролиферации и невозможности установления диагноза конкретного заболевания используется термин миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.