Страница 13 из 18
Смена терапии на четвертую линию несколько чаще, но статистически незначимо, проводилась в группе исследования – у 6 (32 %) и в группе сравнения у 7 (22 %) больных (p=0,66). Различий в причинах, по которым назначалась терапия четвертой линии между группами больных не было:
– непереносимость – в группе исследования у 2 (11 %) и группе сравнения у 3 (9 %), р=0,62;
– резистентность – в группе исследования у 4 (21 %) и в группе сравнения у 4 (13 %), p=0,33.
Общая выживаемость была значимо (p=0,0001) выше в группе исследования по сравнению с группой сравнения: 3-летняя ОВ составила в группе исследования 100 % и 64 % – в группе сравнения (рисунок II-5).
При анализе выживаемости пациентов с ХМЛ в общей группе, были получены следующие результаты:
– летальные исходы наступили у 90 (43 %) пациентов в группе сравнения, только треть из них (29 случаев) была связана с прогрессированием заболевания, в остальных случаях неблагоприятные исходы были обусловлены сопутствующими заболеваниями (58 больных) и 3 пациента погибли вследствие осложнений алло-ТКМ;
– в группе исследования умерло 7 (8 %) больных, 4 смерти были связаны с прогрессированием ХМЛ, остальные 3 летальных исхода были обусловлены сопутствующими заболеваниями;
– риск смерти был статистически значимо выше (p=0,00007) в группе сравнения (0,0041 случая/лет наблюдения) при сопоставлении с группой исследования (0,0024 случая/лет наблюдения).
Рисунок II-5. Общая выживаемость больных, получавших таргетную терапию третьей линии в группе сравнения (n=32) и в группе исследования (n=19).
Применение методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ. Доля больных с отменой терапии и стабильным уровнем BCR::ABL, не требующем терапии после 3 лет наблюдения, составила 36 % при отмене терапии в связи с нежелательными явлениями и 38 % при прекращении лечения по желанию пациентов.
Увеличение уровня экспрессии BCR::ABL, требующее возобновления терапии, происходило только в течение первых 2,5 лет наблюдения, в большинстве случаев – в течение первых 6 месяцев прекращения лечения.
Результаты применения методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения приведены в таблице II-19.
Таблица II-19. Результаты использования методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ
* сравнение между подгруппами
Продолжительность сохранения ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ статистически значимо не зависела от причины отмены терапии (p=0,59) (рисунок II-6).
Рисунок II-6. Сохранение ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ при отмене терапии в связи с нежелательными явлениями (n=16) и при длительном глубоком молекулярном ответе (n=11).
Разработанная программа лечения ХМЛ позволяет чаще и быстрее достигать ответов на терапию и значительно увеличивает общую выживаемость при проведении таргетной терапии первой, второй и третьей линий. Апробация ведения пациентов с ХМЛ с применением методики ведения ремиссии без лечения показала её безопасность и эффективность, позволив добиться у существенной части больных клинического излечения – состояния, когда у пациентов отсутствовали признаки активности заболевания и необходимость продолжения терапии.
Также для оценки экономической целесообразности использования методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ было проведено фармакоэкономическое моделирование диагностики и лечения ХМЛ. С использованием метода Марковских цепей были разработаны два варианта модели:
– постоянная терапия при сохранении оптимального ответа и переносимости лечения;
– отмена терапии после трех лет лечения при длительном наличии глубокого молекулярного ответа (ГМО) – МО4,0 (уровень BCR-ABL менее 0,01 %) – фаза ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ.
Оценивались вероятности событий и экономические результаты проведения второй и третьей линий терапии ИТК2 в случае продолжения терапии и использования методики ведения ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ для впервые выявленных пациентов и для больных с уже установленным диагнозом ХМЛ на терапии иматинибом и ИТК2. Были использованы методики фармакоэкономического исследования «стоимость-минимизация» и «стоимость-полезность» [79] с определением значения совокупных прямых затрат на диагностику и лечение ХМЛ в масштабах Российской Федерации в течение шести лет. Оценивалось количество лет жизни с поправкой на качество (QALY) и величина затрат для получения 1 QALY при моделировании различных стратегий [80].
Были использованы данные об общем количестве и ежегодно выявляемых первичных пациентах, полученные из Российского регистра ХМЛ [4]. Частоты переходов между клиническими состояниями (достижение цитогенетических и молекулярных ответов, вероятности прогрессирования, выживаемости) были выбраны по результатам клинических исследований и на основании собственного опыта, были использованы сведения о стоимости лекарственных препаратов в соответствии с информацией о государственных закупках [80–82].
Объем затрат на диагностику и лечение ХМЛ в первый год был оценен в размере 3,46 миллиардов (млрд) рублей, при постоянном приеме ИТК через пять лет размер затрат составит 6,01 млрд рублей, использование методики ремиссии без лечения позволит уменьшить общие затраты в год до 5,24 млрд рублей. Совокупный размер затрат на диагностику и лечение ХМЛ в течение периода моделирования при постоянной терапии составил 27,8 млрд рублей, при использовании методики РБЛ – 24,11 млрд рублей. В течение первого года использования методики РБЛ произойдет уменьшение расходов более чем на 1 млрд рублей, в течение всего периода моделирования на 3,7 млрд рублей.
Использование методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ по сравнению с постоянной терапией дополнительно сохранит 400 QALY. Затраты на 1 QALY при постоянном лечении ИТК могут составить 724000 рублей, тогда как применение методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ позволяет снизить затраты на 1 QALY до 621000 рублей.
Таким образом, использование методики РБЛ позволяет получить больший клинический эффект с меньшими расходами, то есть является доминирующей над стратегией постоянной терапии.
Фармакоэкономический анализ показал, что использование методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения является клинически и экономически целесообразным. Дополнительные затраты, связанные с организацией мониторинга будут многократно компенсированы снижением затрат на лекарственные препараты.
Более частое и быстрое достижение ГМО при использовании ИТК2, а соответственно использование методики РБЛ у большего числа пациентов, делают привлекательной перспективу внедрения ИТК2 в первую линию терапии вместо иматиниба в связи с более быстрым достижением глубокого молекулярного ответа (МО), что позволит большей части пациентов завершить терапию с переходом в фазу ремиссии без лечения, тогда как кумулятивная токсичность еще не успеет развиться. Разрыв в стоимости препаратов в таком случае может быть компенсирован более высокой частотой отмены терапии ИТК2 по сравнению с иматинибом. В длительной перспективе такая стратегия может позволить перейти от постоянного накопления потребности в финансах на лечение ХМЛ к экономическому плато – стабильным затратам. При этом затраты на диагностику и лечение впервые выявленных больных могут компенсироваться экономией за счет отмены терапии у больных, достигших стойкого ГМО.