Страница 11 из 18
В настоящее время уже накоплено достаточно результатов клинических исследований возможной отмены терапии у больных со стойким длительным глубоким молекулярным ответом – ведение ремиссии ХМЛ без лечения [74–77]. Успешные результаты этих исследований, в том числе подтвержденные и в отечественных работах [78], в виде сохранения ответа у большой части (39–67 %) пациентов при крайне низком риске прогрессирования заболевания сделали возможным включение данного раздела в клинические рекомендации.
Условия для включения пациентов в ХМЛ в РБЛ в соответствии с рекомендациями ELN2020 следующие [16].
• Обязательные:
– первая хроническая фаза;
– мотивированный пациент с хорошей коммуникацией;
– доступ к высококачественной ПЦР с использованием Международной шкалы (IS) с быстрым получением результатов;
– согласие пациента на более частый мониторинг после прекращения лечения, ежемесячно в течение первых 6 месяцев, каждые 2 месяца в течение 6–12 месяцев, затем каждые 3 месяца.
• Минимально допустимые:
– первая линия терапии, вторая линия только в случае непереносимости первой линии терапии;
– типичные транскрипты BCR::ABL e13a2 или e14a2;
– продолжительность терапии ИТК >5 лет (>4 лет для ИТК2);
– продолжительность глубокого молекулярного ответа (МО4.0 или лучше) >2 лет.
• Оптимальные:
– продолжительность терапии ИТК >5 лет;
– продолжительность глубокого молекулярного ответа >3 лет, если МО4.0;
– продолжительность глубокого молекулярного ответа >2 лет, если МО4.5.
Оценка возможности применения методики РБЛ в клинической практике по рекомендациям NCCN приведена в табл. II-15 [17].
Таблица II-15. Возможность применения РБЛ в клинической практике (рекомендации NCCN) [17]
Все зеленый свет: рекомендация рассмотреть отказ от терапии ИТК.
Любой желтый свет: отказ от терапии ИТК рассмотреть только при очень значимых обстоятельствах (например, значительная токсичность или планируемая беременность.
Любой красный свет: отмена ИТК не рекомендована, исключая клиническое исследование.
Краеугольным камнем методики РБЛ является частый молекулярный мониторинг экспрессии BCR::ABL:
• ежемесячно в течение первых 6 месяцев;
• каждые 2 месяца в течение 6–12 месяцев;
• затем каждые 3 месяца.
Интересным побочным эффектом отмены терапии ИТК являются мышечные боли, наблюдающиеся у 20–30 % пациентов после прекращения приема ИТК. Предполагается, что возникновение данного побочного эффекта связано с дисбалансом цитокинов и носит временный характер. Однако выраженность болей у некоторых пациентов требовала возобновления приема ИТК.
Потеря БМО при молекулярном мониторинге, подтвержденная в двух последовательных исследованиях является показанием к возобновлению терапии тем же самым ИТК, который пациент принимал до включения в РБЛ.
В соответствии с инструкциями по применению ИТК, беременность является противопоказанием к терапии. Всем пациентам, принимающим ИТК, показана эффективная контрацепция.
Пациенткам, планирующим беременность, необходимо быть информированными о потенциальном тератогенном действии иматиниба; мало изученном действии ИТК2 при беременности и описанном эмбриотоксическом действии; вероятности самопроизвольного прерывания беременности; возможности рецидива ХМЛ при отмене терапии на период беременности даже при наличии ПМО; небольшом количестве наблюдений случаев беременности при ХМЛ.
В рекомендациях ELN2020 включен раздел, посвященный беременности и отцовству больных ХМЛ [16]. Риск генотоксичности для мужчин при приеме иматиниба, нилотиниба, дазатиниба и бозутиниба признан низким, прекращения приема препаратов во время планирования отцовства не требуется.
Для женщин рекомендации по впервые выявленному ХМЛ во время беременности должны быть индивидуальными. При наличии продвинутых фаз ХМЛ – прерывание беременности. Все ИТК противопоказаны во время беременности, хотя иматиниб безопасно использовался во время второго и третьего триместра беременности.
Требования к женщинам, планирующим беременность, такие же, как и при использовании методики ремиссии без лечения. При потере БМО, но сохранении ПЦО, во время беременности имеется вероятность продолжения наблюдения до родов без необходимости возобновления лечения. Женщины, потерявшие БМО, но не забеременевшие должны возобновить лечение, возможно более активным ИТК, для достижения более устойчивого ответа для повторной попытки отмены и беременности.
У женщин, планирующих беременность и не имеющих глубокого молекулярного ответа лечение может быть заменено на интерферон-альфа или могут быть рассмотрены альтернативные методы беременности.
С терапевтической целью у пациенток с ХМЛ и беременностью могут использоваться антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) и/или низкомолекулярные гепарины при тромбоцитозе. Лейкаферез и препараты интерферона-альфа расцениваются как относительно безопасные во время беременности. Вскармливание противопоказано при приеме ИТК.
В рамках научно-исследовательской работы нами была разработана программа диагностики и лечения ХМЛ, включающая методику РБЛ.
Особенностью разработанной программы лечения ХМЛ было использование раннего переключения между линиями таргетной терапии при отсутствии оптимального ответа на таргетную терапию.
Для оптимального ответа на первую линию терапии ИТК необходимо наличие:
• ПГО в течение первых 3 месяцев;
• ПЦО в течение первых 6 месяцев;
• БМО в течение первых 12 месяцев.
Для соответствия оптимальному ответу второй линии терапии ИТК считали необходимым достижение:
• на 3 месяца лечения раннего молекулярного ответа (BCR::ABL ≤ 10 %) и / или малого цитогенетического ответа (Ph+ <65 %, МЦО);
• на 6 месяцев лечения раннего молекулярного ответа BCR::ABL ≤ 10 % и / или частичного цитогенетического ответа (Ph+ ≤35 %, ЧЦО);
• на 1 год лечения BCR::ABL ≤ 1 % и / или полного цитогенетического ответа (Ph+ 0 %, ПЦО);
• в любое время после года терапии достижение БМО (на 3 месяца терапии достижение раннего молекулярного ответа (BCR::ABL ≤ 0,1 %).
В обычной практике смена терапии проводится при констатации неудачи терапии. Во вновь разработанной программе переключение между линиями лечения проводится при отсутствии оптимального ответа, то есть у больных с неудачей терапии и у пациентов с наличием факторов предостережения. Таким образом, доля пациентов, которым проводится смена терапии существенно увеличивается.
В общем виде разработанная программа лечения представлена на рисунке II-2.
Рисунок II-2. Программа лечения ХМЛ с методикой ведения больных в фазе ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ (ремиссии без лечения).
При достижении продолжительного (не менее 3 лет) стабильного глубокого молекулярного ответа (МО4,0 и глубже) больные ХМЛ могли быть переведены в режим без лечения (РБЛ).
В этом случае лечение ИТК прекращалось и проводился мониторинг уровня BCR::ABL с момента прекращения приема ИТК по следующей схеме: в течение первых 6 месяцев 1 раз в месяц; в течение второй половины первого года (с 7-го до завершения 12 месяца) 1 раз в 1,5 месяца; затем 1 раз в 3 месяца.
При повышении относительного уровня BCR::ABL/ABL более 0,1 % терапия ИТК возобновлялась с периодическим контролем BCR::ABL не реже чем в 3 месяца до повторного достижения и подтверждения БМО, затем 1 раз в 6 месяцев при его сохранении. Нами была проведена апробация разработанной программы и фармакоэкономическая оценка её эффективности.