Страница 42 из 58
Вот факты, которые тоже служат доказательством этого заключения, а также логически связанного с ним предположения о том, что нарушение репарации ДНК может быть причиной не только старения, но и развития болезней центральной нервной системы или отдельных симптомов ее дегенерации.
В последние годы была исследована способность к репарации ДНК фибробластов кожи и лимфоцитов периферической крови людей, страдающих болезнями, в патогенезе которых наследственные изменения имеют лишь косвенное значение. Точнее, такие изменения лишь предрасполагают к развитию этих болезней, но не являются их причиной. К числу таких болезней, кроме болезни Альцгеймера, можно отнести хорею Геттингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона.
Все эти заболевания составляют группу нейрологических, или нейродегенеративных, поскольку в их основе лежит разрушение нервных клеток и тканей центральной нервной системы. И еще одно свойство объединяет все эти болезни. Как правило, они развиваются у пожилых и старых людей. Есть также основания полагать, что дегенеративные изменения, наблюдаемые при этих болезнях, могут развиваться и при нормальном, физиологическом старении, но в более позднем возрасте. Следовательно, мы видим новое доказательство того, что снижение способности к репарации ДНК нарушает надежность существования клеток (особенно нервных) и ускоряет процесс старения организма в целом.
Одним из ранних симптомов у некоторых больных пигментной ксеродермой, при которой нарушена репарация ДНК, является развитие дегенеративных процессов в центральной нервной системе и обусловленное этими процессами нарушение ее функции. Признаки нейродегенерации у одних пациентов развиваются раньше, у других — позднее. Так вот, клетки, полученные из кожи 1-й группы, оказываются более чувствительны к летальному действию УФ-излучения по сравнению с аналогичными клетками больных 2-й группы. Но увеличение чувствительности к УФ-излучению клеток больных пигментной ксеродермой определяется тяжестью нарушения репарации ДНК. Следовательно, такое нарушение находится в прямой корреляции с тяжестью нейродегенеративных процессов.
Далее, клетки больных, страдающих другой наследственной болезнью — синдромом Кокейна с поражением нервной системы (демиелинизирующее заболевание), тоже обладают увеличенной чувствительностью к УФ-облучению. А клетки больных атаксией телангиэктазией, у которых также обнаруживают ранние симптомы нейродегенерации, обладают увеличенной чувствительностью к другому виду излучения, повреждающему ДНК, — рентгеновскому. Кроме того, к такому облучению высокочувствительны и клетки людей, страдающих следующими болезнями, при которых основные симптомы определяются дегенеративными процессами в центральной нервной системе: синдром Геттингтона, болезнь Паркинсона, атаксия Фридриха, боковой амиотрофический склероз и некоторые другие. Сходная закономерность просматривается и в отношении хронических мышечных заболеваний: мышечной дистрофии Душенна, при которой наблюдается мышечная дегенерация, и других синдромах.
Вероятно (хотя это пока не доказано), если не при всех, то по крайней мере при ряде этих заболеваний гибель клеток возбудимых тканей, в том числе клеток центральной нервной системы, определяется той же причиной, что и повышение их радиочувствительности, т. е. нарушением репарации ДНК и(или) усилением повреждения ДНК этих клеток такими генотоксическими агентами, как , ОН·, Н2О2, перекиси липидов, которые имеют значение как в спонтанном, так и в радиационном повреждении ДНК.
Кстати, независимо от молекулярных механизмов увеличения радиочувствительности клеток рассматриваемых больных приведенная закономерность может стать основой для использования метода культивирования клеток и исследования их радиочувствительности с целью ранней диагностики дегенеративных процессов, особенно если они являются симптомом наследственного заболевания. Ведь определение радиочувствительности клеток крови или фибробластов кожи относительно простой, а главное — не приносящий пациенту какого-либо вреда прием.
Таким образом, совокупность всех рассмотренных нами фактов позволяет с большой вероятностью представить последовательность развития молекулярно-клеточных изменений при целом ряде болезней пожилого и преклонного возраста, при которых наблюдаются симптомы, в определенной степени (хотя и не полностью) аналогичные симптомам "нормального" старения. Естественно, получается, что молекулярно-клеточные механизмы развития таких болезней оказываются частично сходными и при сравнении их друг с другом. Если это так, то открывается новый подход для понимания и природы старения и патогенеза дегенеративных болезней пожилого возраста, а также для разработки новых, причем общих путей торможения этих процессов. Возвращаясь к наиболее распространенному и поэтому наиболее изученному из этого класса болезней, вспомним, что основной симптом болезни Альцгеймера, поражающий людей в пожилом и преклонном возрасте, — нарушение памяти (деменция), и этот симптом определяется утратой специфических нейронов. Но нарушение памяти и гибель нейронов происходят и в процессе нормального старения, а выше дегенеративные изменения при старении мы связали с повреждением структур клетки, прежде всего ее ДНК, которые приводят к нарушению всего белоксинтезирующего аппарата клетки. Теперь мы пришли к заключению, что сходные нарушения могут инициироваться в нервных клетках головного мозга при болезни Альцгеймера (как, возможно, и при других нейродегенеративных заболеваниях).
Когда мы говорили об изменении репарации ДНК, то отмечали, что речь идет о нарушении залечивания повреждений ДНК, вызванных рентгеновским излучением или химическими веществами. (Кстати, в опытах с культивируемыми клетками доноров, страдающих болезнью Альцгеймера, использовали алкилирующие вещества, обладающие сходным с ионизирующим излучением действием и потому называемые радиомиметиками.) Но ведь старение обусловлено повреждениями, возникающими спонтанно, а такие повреждения, возможно, репарируются иначе, чем радиационные. Однако проведенные нами широкие сравнительные исследования повреждений ДНК, возникающих спонтанно и под влиянием ионизирующего излучения в клетках человека и других млекопитающих, показывают, что многие из них сходны. О части из этих результатов было рассказано в III главе; там же было отмечено, что результаты исследований других авторов подтверждают это заключение.
Подсчитано, что среди спонтанных повреждений ДНК существенную часть составляют такие, которые возникают вследствие "ошибок" метилирования ДНК. А эти повреждения могут быть идентичны тем, которые вызываются алкилирующими химическими агентами. В частности, под влиянием этих агентов и спонтанно может происходить алкилирование гуанина по определенному кислородному атому гуанина ДНК. И в обоих случаях "последствия" от этого повреждения устраняются с помощью фермента, деметилирующего такой гуанин ДНК.
Нарушение репарации ДНК должно ускорять "естественный" процесс накопления повреждений ДНК с возрастом. Это должно приводить к нарушениям структуры и функций хроматина (его "уплотнение", гетерохроматизация), следствием которых может быть и нарушение синтеза белка, и дальнейшее нарушение способности к репарации ДНК, обнаруживаемые в процессе старения.
При болезни Альцгеймера в клетках головного мозга также наблюдается гетерохроматизация хроматина. А это должно уменьшать доступность ферментов к ДНК, а следовательно, и снижать две функциональные способности ДНК — синтез на ней РНК (транскрипцию) и залечивание повреждений ДНК (репарацию ДНК). Действительно снижение транскрипции можно считать одним из существенных молекулярных механизмов развития болезни Альцгеймера. Такое предположение подкрепляется и тем, что при этом заболевании в коре головного мозга общее содержание РНК, количество мРНК существенно снижены.