Страница 11 из 46
Вопрос 12: Вы упомянули, что в Y-хромосоме происходит в среднем одна снип-мутация за поколение. Как это определили?
По данным разных исследователей, необратимые снип-мутации в Y-хромосоме, и, видимо, в ДНК в целом, происходят со средней скоростью между 0.5 × 10-9 и 1.0 × 10-9 на нуклеотид в год. В последнее время прошла серия работ независимых исследователей, в которых средняя скорость снип-мутаций определена как 0.78-0.82 × 10-9 на нуклеотид в год. Наконец, исследователи в компании YFull, которые занимаются расчетами скоростей мутаций в Y-хромосоме, принимают в своих расчетах величину скорости 0.8178 × 10-9 на нуклеотид за год[14], хотя такая точность определения совершенно нереальна. Поскольку вся Y-хромосома – примерно 58 миллионов нуклеотидов, и если скорость снип-мутации – 0.8178 × 10-9 на нуклеотид за год, то это составляет 0.8178 × 10-9х58 × 106 = 0.04743 на всю хромосому в год, или 1.185 на всю хромосому за 25 лет. Даже если скорость мутаций не такая точная, а, как свидетельствуют разные публикации, между 0.5 и 1.0 × 10-9, то снип-мутации происходят в среднем между 0.725 и 1.45 мутаций на всю Y-хромосому за 25 лет. То есть как ни считать, мутации в Y-хромосоме происходят со средней скоростью примерно одна мутация за поколение.
Вопрос 13: В последнее время датировки образования гаплогрупп и субкладов определяют по числу снип-мутаций между субкладами или от рассматриваемого субклада до настоящего времени. Сколько при этом принимают число лет на снип? В литературе встречаются величины от 90 до 200 лет на снип. Как такое может быть? Судя по вашим сообщениям, вы весьма критически относитесь к расчетам по снипам, предпочитая расчеты по гаплотипам. Так ли это?
Такое быть не может по разным причинам – или неправильно считают, или считают по разным фрагментам Y-хромосомы. В ответе на предыдущий вопрос было показано, что если брать для расчетов всю Y-хромосому, то одна снип-мутация происходит примерно раз в 25 лет, и эта величина еще зависит от того, какую скорость мутации принять для расчетов. Если скорость мутации будут брать от 0.5Х10-9 до 1.о × 10-9 на нуклеотид за год, то снип-мутация происходит раз в интервал времени между 34 и 17 лет. Мы уже видим, что если скорость мутации не откалибровать надежно, то точность такого метода невелика. Помимо того, точность в реальных условиях еще более низкая, потому что почти никто не секвенирует полную Y-хромосому в поисках снипов, а секвенируют фрагменты, либо небольшие, в 300–500 тысяч нуклеотидов, либо в 10 миллионов нуклеотидов (как в методе BigY), либо, реже, в 30 миллионов нуклеотидов. Но когда пишут, что секвенируют фрагмент в 10 миллионов нуклеотидов, там фрагмент легко может оказаться между 8 и 11 миллионами, и это еще оптимистическое заключение.
Давайте посмотрим, к чему это приведет. Как отмечалось выше, компания YFull принимает величину константы скорости мутации 0.8178Х10-9, в таком случае одна мутация во всей
Y-хромосоме происходит в среднем раз в 1/0.04743 = 21.08 лет. Во фрагменте в 30 миллионов нуклеотидов – раз в 41 год. Во фрагменте в 10 миллионов нуклеотидов – раз в 122 лет. Если фрагменты малые, в 300 тысяч нуклеотидов, то раз в 4075 лет. Вот и выбирайте. YFull собщает, что средний размер фрагмента Y-хромосомы, по которому они ведут расчеты, составляет 8467165 нуклеотидов (такая точность тоже смешна, ну да ладно, это у попгенетиков неисправимо). Тогда одна мутация в таком фрагменте происходит в среднем раз в 144.41 лет (это опять сообщают YFull, опять с такой точностью). Когда умножают на число снипов, к этому прибавляют еще 60 лет. Как объясняют в YFull, 60 лет – это средний возраст клиента, который к ним обращается.
Итак, если читатель не хочет разбираться в деталях, то на этом этапе можно резюмировать, что если исследователи сообщают, что анализируют (в поисках снипов) фрагменты Y-хромосомы в 10 миллионов нуклеотидов, то там на самом деле может быть восемь с половиной миллионов нуклеотидов, и если при этом считать, что скорость снип-мутации составляет именно 0.8178 × 10-9 на нуклеотид в год, то одна снип-мутация происходит раз в 144 года. На деле там, конечно, погрешность более чем солидная.
Но это еще не всё, и погрешность часто еще значительно больше. Дело в том, что снип-мутации происходят не через равные промежутки времени, а неупорядоченно. Если при этом рассматриваются цепочки снипов протяженностью десятки и сотни тысяч лет, то это аналогично рассмотрению ситуации с сотнями бросков монеты, и погрешности из-за неупорядоченности нивелируются. Но для относительно недавних снипов метод расчета очень неточный. Например, если снип образовался 750 лет назад, то в цепочке нисходящих снипов их всего 750/144 = 5 снипов, и погрешность определения времени образования, согласно формулам математической статистики, не меньше ±46 % (с 68 %-ной достоверностью) или ±92 % (с 95%ной достоверностью). В итоге погрешности у большинства датировок по снипам в таблице значительно более высокие, чем у датировок по мутациям в гаплотипах, которые будут рассматриваться ниже.
Есть еще серьезная проблема – в расчетах компании YFull часто игнорируют фактическое количество снипов, и ставят ту датировку, которая им представляется более правильной, «по понятиям». При этом они всегда постулируют, что при разветвлении снипов они образовались точно в одно и то же время, хотя это события совершенно независимые. По аналогии, если у отца двое сыновей, то их возраст далеко не всегда одинаковый, один мог родиться, когда отцу было 18 лет, другой – когда отцу было 70 лет. Такой постулат, «о равенстве возраста сыновей» часто приводит к ситуациям, когда к одному снипу от вышестоящего ведет 5 мутаций (в среднем 720 лет), к другому 20 мутаций (в среднем 2880 лет), а YFull записывает их «возраст» как одинаковый, либо 720, либо 2880 лет, выбор датировки фактически произвольный. В итоге получаются несуразные датировки.
Примеры – в переходе R1a-Y35 > YP7278 зафиксировано 9 промежуточных снипов (это приведено в таблице на сайте YFull), что соответствует 1300 лет разницы, однако датировка для обоих снипов, родительского и нисходящего, приведена как одинаковая, 4300 лет назад. В переходе CTS3402 > CTS2613 зафиксировано 17 промежуточных снипов (2450 лет разницы), однако датировка для обоих снипов в списке YFull – одинаковые 4300 лет назад, вместо 1850 лет назад для нисходящего, как должно быть (и как дает более точная датировка по гаплотипам). И так в таблицах YFull повторяется десятки и сотни раз.
Приходится на этом столь подробно останавливаться, потому что в последнее время усиленно распространяется легенда, что расчеты по снипам – значительно более точные, чем любыми другими методами. Историки могут принять эту легенду за чистую монету, и опять повторится ситуация последних 15 лет, когда практически все расчеты популяционными генетиками, опубликованные в академических журналах, были кардинально искажены, с завышениями до 300–400 %. Для расчетов на времена удаленные, как правило, более 5-10 тысяч лет назад, и тем более на 100–200 тысяч лет назад, когда число снип-мутаций исчисляется многими сотнями, расчеты по снипам действительно могут оказаться полезными, но вводимые постулаты, как равенство датировок для «параллельных» снипов, опять сводит эту пользу к нулю, если не к отрицательным величинам.
Так что да, я весьма критически отношусь к расчетам датировок по снипам, если они не подтверждены перекрестными расчетами с использованием других методов, например, по мутациям в гаплотипах, о чем речь пойдет ниже. Но часто бывает, что другие методы непригодны, или нет соответствующих гаплотипов. Тогда приходится принимать то, что есть. Но часто бывает, что совпадение расчетов по снипам и гаплотипам вполне удовлетворительное. Это придает уверенность, что в принципе подход, основанный на числе снипов, правильный, но он нуждается в доработке.
14
Адамов, Д., Гурьянов, В., Каржавин, С., Таганкин, В., Урасин, В. (2015) Константа скорости SNP мутаций Y-хромосомы по данным полного секвенирования. The Russian Journal of Genetic Genealogy (Русская версия): Том 7, № 1,46–67.