Страница 8 из 10
Фаза возбуждения сменяется фазой адаптации. Из-за ограниченности поступления кислорода в ткани происходит постепенное увеличение доли восстановленных форм дыхательных ферментов и ингибирование комплекса I дыхательной цепи. При этом возрастает доля восстановленной формы убихинона – убихинола. Последний является активатором сукцинатдегидрогеназного комплекса. В результате происходит переключение субстратного участка дыхательной цепи с комплекса I на комплекс II, а в клетке начинают накапливаться НАД-зависимые субстраты цикла Кребса. В этот период, несмотря на нарушение работы комплекса I за счет скомпенсированной работы комплекса II, внутриклеточная концентрация АТФ сохраняется неизменной или почти неизменной. При сохранении энергетического гомеостаза функциональная активность клеток также не меняется. Начальный период гипоксии, в течение которого сохраняется состояние энергетического гомеостаза в клетках, относится к компенсированной стадии биоэнергетической гипоксии.
По мере развития гипоксии и снижения запасов кислорода в тканях наблюдается переход к заключительной фазе реакции организма на стресс – фазе истощения. На этой фазе можно выделить два последовательно проходящих этапа деградации электронтранспортных функций митохондрий. На первом этапе наблюдается подавление биоэнергетических функций дыхательной цепи в области комплекса III. Этот период соответствует началу нескомпен-сированных изменений и сопровождается снижением содержания макроэргов в клетках.
Нарушение энергетического гомеостаза – событие с далеко идущими последствиями для клеток. По этой причине в экстренном порядке мобилизуются внутренние резервы для ликвидации энергетического дефицита. Осуществляется запуск запасной биоэнергетической системы – системы анаэробного окисления субстрата. Происходит централизация кровообращения, при которой не «отключаются» от перфузии только сердце, головной мозг и почки – основные жизненно важные системы.
Включение процессов гликолиза происходит в тот момент, когда в клетке снижается содержание АТФ и увеличивается концентрация АДФ и АМФ. Клетка переходит в новое нестабильное состояние и возникает реальная угроза для ее существования. Дальнейшая судьба клетки зависит от энергетических и субстратных потоков, а также от ряда биохимических и биофизических процессов, которые в экстренном порядке запускаются по мере дизэнер-гизации клетки.
По мере развития гипоксии наблюдается поэтапное повреждение элементов дыхательной цепи. После последовательного подавления переноса электронов через комплексы I, II и III в дыхательной цепи сохраняется последняя возможность образования АТФ за счет работы цитохромоксидазы (комплекса IV). Но в условиях усиливающейся гипоксии и дезорганизации работы многих ферменных систем сохранивший работоспособность фрагмент дыхательной цепи уже не способен удовлетворить энергетические запросы клетки. Этому обстоятельству способствует также относительный и абсолютный субстратный дефицит. Как известно, субстрат для комплекса IV – восстановленная форма фермента цитохрома С. Последняя окисляется кислородом с помощью цитохромоксидазы и превращается в окисленную форму фермента. При инактивации комплекса III, в котором обычно осуществлялось ферментативное восстановление окисленной формы фермента, наступает относительный субстратный дефицит. В этих условиях клетка использует запасные механизмы восстановления фермента за счет реакций не ферментативного взаимодействия последнего с убисемихиноном или супероксидным ион-радикалом. Таким образом удается восстановить поставку субстрата для комплекса IV, нарушенную в результате инактивации в комплексе III.
Однако относительный субстратный дефицит вскоре сменяется на абсолютный. Последнее обстоятельство связано с повреждением мембранных структур. По мере поэтапного выключения в условиях гипоксии отдельных комплексов дыхательной цепи наблюдается последовательное снижение сопрягающих функций митохондрий. Открываются протонные каналы во внутренней мембране митохондрий, что обеспечивает на время поступление свежих партий макроэргов. И за их появление приходится платить все более дорогую цену. В результате набухания митохондрий и дальнейшего увеличения размера пор из матрикса в цитоплазму клетки перемещаются различные субстраты и низкомолекулярные белки, включая цитохром С. Потере последнего способствует снижение мембранного потенциала на митохондриальной мембране. Как известно, молекула фермента имеет избыточный положительный заряд и удерживается на внутренней стороне митохондриальной мембраны преимущественно за счет электростатических сил притяжения. По мере снижения величины мембранного потенциала молекулы цитохрома С начинают покидать поверхность мембраны и комплекс IV лишается своего субстрата. Дыхательная активность в этом случае полностью подавляется, и клетка гибнет.
Антигипоксэнты
Антигипоксантами называют средства, улучшающие усвоение организмом кислорода и снижающие потребность органов и тканей в кислороде, тем самым способствующие повышению устойчивости организма к кислородной недостаточности.
Исследования убедительно свидетельствуют, что наиболее перспективны в борьбе с гипоксией в спорте фармакологические средства, воздействующие на митохондриальные комплексы (табл. 12-14).
Условно антигипоксанты могут быть разделены на группы:
– препараты непосредственно антигипоксического действия;
– корригирующие метаболизм в клетке:
• мембранопротекторного действия,
• прямого энергизирующего действия (влияющие на окислительно-восстановительный потенциал клетки, цикл Кребса и комплексы дыхательной цепи митохондрий);
– действующие на транспортную функцию крови:
• повышающие кислородную емкость крови,
• повышающие сродство гемоглобина к кислороду,
• вазоактивные вещества эндогенной и экзогенной природы.
Таблица 12
Биоэнергетическое воздействие отдельных препаратов на коплексы митохондриальной дыхательной цепи
Таблица 13
Применение антигипоксантов
Таблица 14
Антигипоксанты
Примечание. Применяется один из представленных в таблице препаратов, оказывающий максимальное действие с минимальными осложнениями и побочными эффектами.
Олифен (гипоксен). Антигипоксант. Механизм действия олифена на клетки заключается в снижении потребления тканями кислорода, его более экономном расходовании в условиях гипоксии.
Олифен – фермент дыхательной цепи синтетической природы. Обладая высокой электронно-обменной емкостью за счет полифе-нольной структуры молекулы, олифен оказывает шунтирующее действие на стадии образования молочной кислоты из пировино-градной кислоты, образуя ацетил Ко А, который затем вовлекается в цикл трикарбоновых кислот. Олифен на молекулярном уровне облегчает тканевое дыхание в условиях гипоксии за счет способности непосредственно переносить восстановленные эквиваленты к ферментным системам. Препарат многократно компенсирует недостаток убихинона в условиях гипоксии, так как содержит большое количество функциональных центров. Таким образом, олифен компенсирует деятельность митохондриальной дыхательной цепи при наличии повреждений на ее участках.
Антиоксидантное действие олифена связано с его полифеноль-ной структурой, которая защищает мембраны клеток и митохондрий от разрушительного воздействия свободных радикалов, образующихся в процессе перекисного окисления липидов. Этот патологический процесс запускается при экстремальных физических и психоэмоциональных воздействиях на организм.