Страница 12 из 41
Клетки крови (увеличено в 400 раз)
Дифференцировка – это процесс специализации клеток. Только в дифференцированном состоянии клетка может выполнять предназначенную ей функцию. Считается, что та же раковая клетка дедифференцирована, поэтому неудержимо делится, не подвергаясь апоптозу, то есть запрограммированной клеточной смерти.
Дифференцировка направляется экспрессией, то есть работой генов, в норме гены «молчат», но под воздействием различных внешних и внутренних факторов, например тех же гормонов, «включаются» и начинают свою экспрессию. Проявляющуюся в том, что синтезируются белки, закодированные в этих самых генах. Наиболее ярким примером всех этих процессов является вторичное половое созревание.
К началу 90-х в науке создались условия практического выделения стволовых клеток, о которых писал Максимов. Естественно, что первыми были выделены стволовые клетки костного мозга, который отвечает за кроветворение. Первая статья об изоляции гематопоэтических стволовых клеток человека появилась в журнале «Сайенс» 6 января 1995 года. Заметим, что гематомопоэз – это по-гречески кроветворение, а у мышей стволовые клетки крови начали выделять, начиная с 1991 года.
Двумя годами позже у тех же грызунов был обнаружен и нейрогенез во взрослом мозгу. До того все четко уяснили себе, что нервные клетки не восстанавливаются! И вдруг обнаружилось, что у крыс постоянно обновляются нейроны в отделе, заведующем обонянием. Выяснилось, что в глубине мозга крыс есть стволовые клетки, которые постоянно генерируют нейроны. Эти молодые нейроны «перебираются» в отдел, где клетки подвержены токсическому воздействию самых разных веществ, которые приходится нюхать подданным крысиного короля (навеяно воспоминаниями о «Щелкунчике»).
Для клетки мигрировать из глубины мозга в обонятельный отдел сравнимо с путешествием из Петербурга в Москву. Тем не менее потомки стволовых клеток постоянно совершают подобные перемещения в нашем мозгу. Что и слава Богу, поскольку это во многом спасает нас от дефицита нейронов в зрелом и пожилом возрасте.
В 1994 году в журнале «Нейчур» появилась статья о выделении самообновляющихся мультипотенциальных стволовых клеток и из коры головного мозга крысы, правда, эмбрионального.
Схема показывает жизненный путь стволовых клеток.
До поры до времени стволовые клетки покоятся в специальных нишах (вверху слева). Затем, подчиняясь внешнему сигналу, они начинают делиться, и часть их возвращается в дремлющее состояние (в центре вверху). Другая часть превращается в специализированные клетки (в центре внизу). Наконец, часть клеток-потомков мигрирует в иные области и там занимает пустые ниши, чтобы при необходимости пройти путь превращения в какой-либо вид специализированных клеток (справа).
Синим цветом показаны покоящиеся стволовые клетки красным – размножившееся их потомство, зеленым – зрелые специализированные клетки.
Тут необходимо сделать терминологическое пояснение. Эмбриональные стволовые клетки обладают неограниченным потенциалом в смысле генерирования дифференцированных «продуктов» самых разных тканей. Именно на этом их свойстве основан метод выключения генов: у одной из эмбриональных клеток выключают ген в хромосоме (клетка остается жизнеспособной из-за наличия нормального гена в другой хромосоме, вернее, хромосоме другого родителя). Со временем эта клетка, вернее, ее потомки попадают в половые железы, давая спермии и яйцеклетки. Соединение половых клеток с выключенными генами дает потомство без данного гена…
Из-за неограниченного потенциала стволовые клетки эмбриона называют плюрипотентными (вспомните столь модное не так давно слово «плюрализм»). А стволовые клетки взрослого организма нарекли мультипотентными – то есть со многими, но не всеми потенциями развития. Так оно и пошло, что перспективу видели именно в плюрипотентных ЭСК – эмбриональных стволовых клетках, клеткам же из взрослого организма отводилась вспомогательная роль.
Но тут препятствий масса вышла. Прежде всего, речь зашла об этике, в том числе и врачебной. Ведь ЭСК и по сей день берут от зародышей-эмбрионов, что для человека связывается с неприглядным словом «абортарий». Со всеми вытекающими отсюда медицинскими и социальными проблемами. Кроме того, ЭСК весьма капризны в плане жизнеспособности. Пример – сотни неудачных попыток при клонировании, что крайне удорожает сам этот процесс. Да к тому же ЭСК часто дают так называемые тератомы, или уродливые разрастания, что тоже никому не нужно.
Ну, а стволовые клетки взрослого организма? Тут существует проблема ре- или перепрограммирования. Ведь стволовая клетка из взрослой ткани уже прошла в своем развитии несколько стадий дифференцировки. Поэтому ее необходимо вернуть в «исходное» плюрипотентное состояние, хотя и считалось, что сделать это уже невозможно. Вот почему стволовые клетки взрослых дают «производные» в пределах своей ткани.
Двойная спираль молекулы ДНК
И тут выяснилось, что никакого перепрограммирования вообще нет, а есть образование тетраплоидных гибридов с эмбриональными стволовыми клетками (то есть имеющих не двойной, как положено нам от матери- природы, а четверной набор хромосом). А это не есть хорошо, поскольку мы знаем, что болезнь Дауна возникает уже при наличии всего лишь трех хромосом одной пары. Вполне возможно, что аномальные тетраплоиды вызывают и возникновение тератом – с этим еще предстоит разбираться.
Но вполне возможно, что «Нейчур» зазря бил тревогу. Сами же авторы статей о гибридах стволовых клеток указывали, что они образуются крайне редко. Для стволовых клеток эта величина составила олин гибрид на 10-100 тысяч культивированных клеток мозга. Но, тем не менее, проблема есть, и с нею еще предстоит разбираться. Однако выступление «Нейчура» может оказаться и актом драматизации для привлечения внимания ученых к стволовым клеткам вообще. Таким образом в свое время привлекали внимание к той ДН К-идентификации, без которой сейчас вроде бы и не обойтись…
Уже через какое-то время тот же «Нейчур» выдал на гора новый залп статей, результаты которых вселяют весьма оправданный оптимизм. Речь прежде всего зашла о нишах. Дело в том, что до сих пор выращивание стволовых клеток страдало эдаким «редукционизмом», то есть «вот стою я перед вами словно голенький». Но ведь в организме клетки всегда развиваются в клеточных нишах. Хотите пример – пожалуйста.
Нишей для развивающейся яйцеклетки является Граафов пузырек, или фолликул. В нем яйцеклетка-ооцит находится в состоянии «ареста», то есть приостановленного развития (сохраняя, кстати, парный набор хромосом). Блокирует жизненный цикл клетки, не давая ей дальше делиться, белок «циклин». за открытие которого была вручена Нобелевская премия по медицине и физиологии в юбилейном 2001 году.
В таких же нишах находятся и другие стволовые клетки взрослых тканей. Для тех же меланоцитов нашей шевелюры, придающих ей цвет, нишей, как выяснили сотрудники отдела молекулярной генетики Киотского университета, является дно волосяного фолликула. Убивание меланоцитов приводит к «поседению» мышек, а их стимуляция – к восстановлению окраски шкурки. Причем стимулированные стволовые клетки начинают мигрировать и заселяют освободившиеся ниши, превращаясь по пути в меланоциты.
Поясним в скобках, что меланоциты синтезируют красящее волосы вещество меланин из тирозина. Но из тирозина синтезируется и такой важный нейротрансмиттер, как допамин. При гибели нейронов, синтезирующих допамин, возникает тяжкое заболевание – паркинсонизм. Так что проблема стволовых клеток для меланоцитов и их ниш важна не только с косметологической точки зрения…