Страница 132 из 139
Однако и та, и другая стратегии все равно упускают часть потенциально предотвратимых канцерогенов. Для выявления слабых факторов риска требуются огромнейшие популяционные исследования, и чем слабее эффект, тем больше должна быть исследуемая популяция. Такие масштабные, дорогостоящие, не слишком достоверные и методически сложные исследования проводить крайне трудно. Многие важные факторы, провоцирующие рак, сложно выявить лабораторными экспериментами: к примеру, как обнаружил Эвартс Грэхем, табачный дым, самый распространенный человеческий онкоген, с трудом вызывает рак легких у мышей; бактериальный тест Брюса Эймса не выявил мутагенности асбеста[48].
Два противоречия недавних времен особенно ярко подчеркнули эти слепые пятна эпидемиологии. В 2000 году проведенное в Великобритании «исследование миллиона женщин» определило, что эстроген и прогестерон, выписываемые при гормональной терапии для облегчения менопаузы, являются главными факторами риска для эстроген-положительного рака молочной железы. В научном отношении это обескураживающий вывод. Тест Брюса Эймса не показал мутагенности эстрогена, в низких дозах не провоцирующего рака у животных, однако с 1960-х годов было известно, что оба этих гормона способны патологически активировать эстроген-положительный рак молочной железы. Хирургия и лечение тамоксифеном помогают добиться ремиссии рака, блокировав действие эстрогена. Вполне логично заключить, что внешний эстроген способен вызывать рак молочной железы. Комплексный подход к профилактике рака, включающий в себя последние сведения науки, мог бы предсказать такой результат, тем самым избавив ученых от необходимости проводить исследования на миллионной группе, а также спас бы жизни тысячам женщин.
Второе противоречие тоже стало наследием 1960-х годов. Со времен выхода в 1962 году книги Рэйчел Карсон «Безмолвная весна» защитники окружающей среды утверждали, что в подъеме уровня рака в США — помимо всех прочих факторов — виновно повсеместное применение пестицидов. Эта теория десятки лет вызывала бурные споры, акции протеста и общественные кампании. Она выглядит правдоподобной, однако масштабные человеческие исследования, которые подтвердили бы канцерогенность определенных пестицидов, шли вяло, а исследования на животных оказались неинформативны. Было показано, что высокие дозы ДДТ и аминотриазола провоцируют рак у животных, но тысячи других химикатов остались необследованными. Тут опять-таки требуется комплексный подход. Выявление ключевых активированных сигнальных путей в раковых клетках способно обеспечить более чуткий метод определения канцерогенов в исследованиях на животных — даже если какой-либо препарат в таких исследованиях не будет вызывать рака, но будет активировать связанные с раком гены и сигнальные пути, то это станет свидетельством его потенциальной канцерогенности. Кроме того, известно, что существует связь между питанием и риском определенных типов рака, но эта область исследований еще не вышла из младенчества. Диеты, богатые красным мясом и бедные клетчаткой, увеличивают риск рака толстой кишки, а ожирение связано с раком молочной железы, однако подробнее об этих зависимостях пока ничего не известно, особенно на молекулярном уровне.
В 2005 году гарвардский эпидемиолог Дэвид Хантер утверждал, что совмещение традиционной эпидемиологии, молекулярной биологии и онкогенетики воскресит эпидемиологию и многократно увеличит ее способность предотвращать рак. «Традиционная эпидемиология, — писал он, — озабочена корреляцией подверженности тому или иному воздействию и последующим возникновением рака, а все, что находится в промежутке между ними, считается „черным ящиком“… В молекулярной биологии эпидемиолог откроет этот „черный ящик“, исследуя, что же происходит между воздействием фактора и началом или прогрессом болезни».
Понимание молекулярных основ рака вольет новые силы не только в профилактику рака, но и в его раннее выявление. Собственно, это уже и произошло. Выявление значимости генов BRCA при раке молочной железы воплощает интеграцию скринирования рака и онкогенетики. В середине 1990-х годов, опираясь на достижения последнего десятилетия, исследователи выделили два родственных гена, BRCA-1 и BRCA-2, значительно увеличивающих риск развития рака молочной железы. Женщина с врожденной мутацией гена BRCA-1 имеет от пятидесяти до восьмидесяти процентов риска возникновения у нее рака молочной железы, что в три — пять раз выше обычного риска. Вдобавок этот ген увеличивает риск заболеть раком яичников. В настоящее время тестирование на эту мутацию прочно вошло в систему профилактики рака. Женщины, у которых она обнаруживается в обоих генах, проходят более частый и более тщательный осмотр при помощи чувствительных современных методик, например, магнитно-резонансной томографии молочной железы. Кроме того, женщины, несущие эту мутацию, могут начать заранее принимать тамоксифен для предотвращения рака — эта стратегия доказала свою эффективность в клинических испытаниях. Иногда такие женщины выбирают еще более радикальный метод и профилактически удаляют молочные железы и яичники, что резко понижает риск возникновения рака. Одна израильтянка, обладательница этой мутации, выбравшая радикальную хирургию после того, как у нее обнаружился рак в одной из молочных желез, сказала мне, что для нее этот путь стал отчасти символическим: «Я отвергаю рак, изгоняю его из тела. Моя грудь стала для меня не более чем вместилищем рака. Такая она мне больше не нужна. Она вредит моему организму, моему шансу выжить. Я отправилась к хирургу и попросила мне все удалить».
Третье и, пожалуй, самое комплексное новое направление медицинской онкологии состоит в том, чтобы собрать воедино наше понимание мутантных генов и нарушенных сигнальных путей для объяснения поведения рака в целом, то есть для очередного цикла «знание — открытие — терапевтическое вмешательство».
Самый непостижимый пример поведения раковой клетки, не объясняемый активацией лишь одного онкогена или сигнального пути, — ее бессмертность. Высокую скорость деления, невосприимчивость к сигналам остановки роста, опухолевый ангиогенезис можно объяснить аномальной активацией или инактивацией в раковых клетках таких сигнальных путей, как ras, myc или Rb. Однако ученые не могут объяснить, почему раковые клетки продолжают делиться до бесконечности. Большинство нормальных клеток, даже стремительно размножающихся, делятся лишь несколько поколений, а затем истощают свою пролиферативную способность. Что же позволяет раковой клетке делиться, не зная усталости, поколение за поколением?
Немедленно напрашивающийся, хотя очень противоречивый ответ на этот вопрос о бессмертии рака позаимствован из нормальной физиологии. В человеческом эмбрионе, как и в некоторых органах взрослого человека, содержится крохотная популяция стволовых клеток, способных к бессмертной регенерации. Стволовые клетки — это потенциал организма к обновлению. Например, всю целостность крови человека можно воссоздать на основании лишь одной стволовой клетки крови (ее называют гемопоэтической или кроветворной), в обычных условиях обитающей в костном мозге. В нормальных условиях активна лишь небольшая часть популяции стволовых клеток крови, остальные же погружены в состояние покоя — спят. Однако если количество клеток крови внезапно резко падает в результате ранения или химиотерапии, стволовые клетки просыпаются и начинают делиться с поражающей воображение плодовитостью, производя клетки, которые, в свою очередь, порождают многие тысячи клеток крови. За неделю одна-единственная стволовая клетка способна снабдить новым запасом крови весь организм — а потом, подчиняясь какому-то неизвестному науке механизму, снова погружается в сон.
Отдельные ученые считают, что нечто подобное безостановочно происходит и при раке — по крайней мере при лейкемии. В середине 1990-х годов Джон Дик, канадский биолог из Торонто, сформулировал, что при лейкемии у человека небольшая популяция клеток обладает бесконечной способностью к самовоспроизведению. Эти «раковые стволовые клетки» действуют как постоянный резервуар рака, бесконечно производя злокачественные клетки. Химиотерапия убивает основную массу раковых клеток, однако эта небольшая популяция стволовых клеток оказывается несравненно более устойчивой к лекарствам, выживает и продолжает делиться, что и обуславливает рецидив через некоторое время после химиотерапии. И в самом деле, раковая стволовая клетка обретает поведение нормальной стволовой клетки за счет активации тех же генов и сигнальных путей, что дают бессмертность нормальной стволовой клетке — вот только в отличие от нормальных раковые клетки не погружаются в состояние покоя. Таким образом, рак в буквальном смысле слова пытается превратиться в регенерирующий орган — или, что звучит еще более пугающе, в регенерирующий организм. Это стремление к бессмертию отражает наше собственное стремление, заложенное и в зародыше, и в механизме обновления наших органов. Если рак преуспеет, то в один прекрасный день из него получится куда более совершенный организм, чем у его хозяина, — наделенный как бессмертием, так и способностью к неограниченному делению. Тут уместно вспомнить, что лейкемические клетки, которые растут у меня в лаборатории, взяты у женщины, умершей тридцать лет тому назад. Они уже достигли пресловутого «совершенства».
48
Мыши выводят из организма большинство канцерогенных компонентов табачной смолы. Асбест провоцирует рак, вызывая в организме воспалительную реакцию, отсутствующую у бактерий.