Страница 130 из 139
Проект по расшифровке генома человека, то есть по выявлению полной последовательности нормального человеческого генома, завершился в 2003 году. По его следам идет другой проект, гораздо менее рекламируемый, но несравненно более сложный: установление полной последовательности геномов нескольких раковых клеток. Эта программа, получившая название «Проект по расшифровке генома рака», во много раз превосходит проект расшифровки генома нормальной клетки. В ней задействованы десятки ученых из разных уголков мира. Изначальный список раков, последовательность которых хотят установить, включает в себя рак мозга, легких, поджелудочной железы и яичников. Затем можно будет сравнить эти аномальные раковые последовательности с последовательностью нормального человеческого генома.
Целью проекта является составление «колоссального атласа» рака — собрание всех до единого генов, мутируемых в самых распространенных типах раков. «Применительно к пятидесяти самым распространенным видам рака, — утверждает Фрэнсис Коллинс, руководитель проекта, — эта программа превысит десять тысяч проектов по расшифровке генома человека, если считать по объему ДНК, который придется секвенировать. Поэтому мечту следует соразмерять с амбициозной, но реалистической оценкой открывающихся перед наукой возможностей для более хитроумного подхода к войне с этими болезнями». Единственная метафора, которой можно описать этот проект, относится к области геологии. Вместо того чтобы постигать рак ген за геном, атлас генома рака расчертит карту всей его территории: при определении последовательности ДНК нескольких типов рака будут выявлены все мутации до единой. Это ознаменует начало составления той «карты», что предсказала Мэгги Дженкс в своем последнем эссе.
В попытках определить последовательность ДНК в геноме раковых клеток лидируют две группы исследователей. Одна, так называемое объединение «Атлас генома рака», состоит из исследовательских групп в лабораториях нескольких стран. Вторая — группа Берта Фогельштейна в Университете Джонса Хопкинса, где создано свое отделение для определения генома раковой клетки, — существует на средства частного фонда и стремится определить последовательности ДНК геномов опухолей молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы. В 2006 году группа Фогельштейна поставила первую веху на этом пути, проанализировав по тринадцать тысяч генов в одиннадцати типах рака молочной железы и толстой кишки. Хотя в геном человека входит примерно двадцать тысяч генов, изначально оборудование группы Фогельштейна позволяло смотреть не более тринадцати тысяч генов. В 2008 году и группа Фогельштейна, и объединение «Атлас генома рака» расширили программу, секвенировав сотни генов из нескольких дюжин образцов опухолей мозга. В 2009 году определены последовательности геномов рака яичников, поджелудочной железы и легких, а также меланомы и нескольких видов лейкемии, а также выявлен полный каталог мутаций по каждому из этих типов рака.
Должно быть, никто не изучал геном раковой клетки так тщательно и страстно, как Берт Фогельштейн. Насмешливый, энергичный и непочтительный ученый в джинсах и поношенном пиджаке, выступая в переполненном конференц-зале Массачусетской клинической больницы, начал лекцию о геноме раковой клетки с попытки уложить все неимоверное множество сделанных его группой открытий в несколько слайдов. Задача, стоявшая перед ним, напоминала извечную проблему художника-пейзажиста: как передать целостность пейзажа несколькими взмахами кисти? Как на картине выразить самую суть изображенного места?
Ответ Фогельштейна на этот вопрос заимствует красоту приема, давно знакомого пейзажистам: негативное пространство передает простор, а позитивное — детали. Фогельштейн представил геномный пейзаж как панораму, изобразив весь геном человека в виде нити, зигзагом идущей по квадратному листу бумаги. Наука продолжает обращаться в прошлое: тут снова звучит древнее греческое значение слова mitosis — нити. На диаграмме Фогельштейна первый ген первой хромосомы генома человека занимает верхний левый угол листка, второй ген идет под ним — и так далее, вплоть до последнего гена двадцать третьей хромосомы, расположенного в нижнем правом углу страницы. Нормальный, немутированный геном человека во всей его полноте задает «фон», на котором поднимается рак.
На этом-то фоне Фогельштейн разместил сами мутации. Всякий раз, как в геноме того или иного рака наблюдалась мутация по тому или иному гену, Фогельштейн отмечал ее точкой на схеме. По мере того как частота мутаций какого-то конкретного гена росла, эти точки накапливались, вздымаясь сначала небольшими холмиками, а потом и горными пиками: чем чаще встречается мутация, тем выше гора.
В таком виде геном раковой клетки представляет унылую картину. Хромосомы испещрены мутациями: в отдельных образцах рака молочной железы или толстой кишки мутировано от пятидесяти до восьмидесяти генов; в раке поджелудочной железы — от пятидесяти до шестидесяти. Даже в опухолях мозга, которые часто развиваются в раннем возрасте, а потому по идее должны бы накапливать меньше мутаций, их насчитывается от сорока до пятидесяти.
Лишь несколько раков стали исключениями из общего правила и обладают относительно небольшим количеством мутаций. Один из них — давно известный острый лимфобластный лейкоз: лишь пять или десять генетических изменений омрачают собой девственно-чистый генетический пейзаж этой болезни[47]. Быть может, относительно скудное число отклонений при этом недуге объясняет, отчего он так легко поддается лечению цитотоксической химиотерапией. Ученые предполагают что генетически простые опухоли — то есть несущие немного мутаций — могут быть по природе более чувствительными к лекарствам, а оттого более излечимыми. Если так, то противоречие между успехом высокодозной терапии в лечении лейкемии и ее неудачами с другими видами рака имеет под собой глубокое биологическое объяснение. Поиски «универсального лекарства» от рака велись на опухоли, которая в генетическом смысле далека от универсальной модели.
По контрасту с лейкемией геномы более распространенных форм рака в генетическом отношении представляются полной неразберихой. На схеме Фогельштейна для этих раков громоздится множество мутаций. В одном из образцов раковых клеток молочной железы, взятых у сорокатрехлетней пациентки, было мутировано сто двадцать семь генов — практически одна мутация на каждые двести генов. Гетерогенность мутаций внутри одного и того же подвида рака просто устрашает. Если сравнить два образца рака молочной железы, взятых от разных больных, набор мутаций в них окажется отнюдь не одинаков. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн: «В конце концов определение последовательности геномов раковых клеток подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого отдельного рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую». Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.
Там, где остальные видят устрашающий хаос замусоренного генетического пейзажа, Фогельштейн различает вырисовывающиеся из этого хаоса закономерности. Он считает, что мутации в раковом геноме встречаются в двух разных формах. Одни из них пассивны. По мере деления раковые клетки накапливают мутации, произошедшие из-за случайных ошибок при копировании ДНК, однако это никак не влияет на биологию рака. Мутации откладываются в геноме и пассивно передаются при последующих делениях — заметные, но не играющие никакой роли. Это посторонние, или пассажирские, мутации. («Просто катаются», — как сказал о них Фогельштейн).
Второй тип мутаций — отнюдь не пассивные игроки. В отличие от пассажирских мутаций эти измененные гены непосредственно определяют деление и биологическое поведение раковых клеток. Это мутации-«водители», играющие решающую роль в биологии раковой клетки.
47
До сих пор полная последовательность ДНК геномов ОЛЛ еще не определена. Описанные изменения представляют собой делеции или амплификации генов. Более подробное секвенирование, возможно, выявит большее количество мутаций.