Страница 84 из 92
Основываясь на этих данных, Портер предложил в 1962 г. схему строения молекулы антител; согласно его схеме, молекула иммуноглобулина состоит из четырех цепей. Две из них — «тяжелые», содержащие много аминокислот. Эти цепи связаны между собой дисульфидными мостиками, и такими же мостиками к ним прикреплены две «легкие» цепи. Впоследствии эта схема получила убедительное подтверждение. В лаборатории Эдельмана было доказано, что даже у самых низших позвоночных (миног и акул) молекулы антител построены по такому же принципу.
Удивительная способность иммуноглобулинов к модификации, существенно затруднила исследования на раннем этапе. Выход нашел Эдельман, показав, что при некоторых заболеваниях образуются гомогенные иммуноглобулины. В 1965 г. в его лаборатории было начато» исследование структуры пептидных цепей этих антител, завершившееся через четыре года полным успехом: были расшифрована структура молекулы одного из иммуноглобулинов. Подтвердилось предположение о том, что пептидные цепи молекул этих белков состоят из двух частей: изменяющейся, которая участвует в иммунной реакции, и постоянной, характерной для антител данного вида. Результаты Эдельмана, полученные при исследовании антител больных людей, были подтверждены Портером на нормальных иммуноглобулинах.
Портер внес значительный вклад в изучение структуры активного центра антител, показав, что антиген соединяется как с тяжелой, так и с лёгкой пептидной цепью. Эдельман уточнил представлений о третичной структуре активного центра антител, установив, что пептидные цепи состоят из компактных глобул и напоминают нитку бус. Эта схема была подтверждена многими экспериментами.
Решающий вклад Р. Портера и Д, Эдельмана в изучение структуры антител, сделанный в 60-е годы, выдвинул этих ученых на ведущее место в мировой науке. За свои выдающиеся открытия они были удостоены в 1972 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине.
70-е годы ознаменовались новыми успехами в иммунологии, что выдвинуло ее в число самых современных наук. В Каролинский институт поступали все новые предложения о награждении ученых, работающих в этой области. Такое предложение, в частности, было выдвинуто в 1979 г., но общее собрание экспертов отклонило предварительное решение Нобелевского комитета, присудив премию по физиологии и медицине двум физикам — создателям компьютерного томографа. Однако в следующем, 1980 г. премия была присуждена трем ученом, работавшим в области иммуногенетики.
Один из лауреатов, Джордж Дэвис Снелл, был уже в почтенном возрасте — 77 лет. Более трех десятилетий он проработал в лаборатории Джексона в Бар-Харборе и в 40-е годы был в числе создателей иммуногенетики. Работая с чистыми линиями мышей, он первым сформулировал пять основных генетических законов совместимости, тканей: пересадка, возможна в пределах одари линии, а осуществлённая между животными различных линий, она оканчивается неудачей; возможна пересадка от родительских, линий, но пересадка от родительских линий довольно далеких поколений редко приводит к успеху; гибриды первого поколения не отторгают тканей, пересаженных от второго и последующих гибридных поколений. С генетической точки зрения эти закономерности означают, что самые незначительные генетические различия между донором и реципиентом ведут к отторжению инородного материала.
На основании этих исследований Снелл пришел к выводу, что за реакцию несовместимости отвечает группа генов, локализованных в так называемых Н-системах (от латинского «гистосовместимость», т. е. тканевая совместимость). Известно 14 таких систем генов, причем система, условно обозначаемая «Н-2», играет ведущую роль в отторжении чужой ткани при пересадке. Детальные исследования показали исключительно сложную генетическую структуру этих систем. Так, система H-2 включает около 500 генов, которые не только контролируют отторжение чужой ткани, но и регулируют различные иммунные реакции. Исследования проблемы несовместимости тканей на мышах стимулировали проведение подобных исследований и на человеке. Одним, из пионеров в этой области был Жан Доссе из клиники Сан Луи в Париже, один из 40 французских академиков.
В 1958 г., исследуя сыворотку крови пациентов, которым многократно переливали чужую кровь, Доссе обнаружил новую систему антигенов, связанных с лейкоцитами, он установил ее генетическое разнообразие и показал доминирующее участие генов этой системы в реакциях несовместимости при трансплантации. Впоследствии эти антигены были объединены в систему HLA (аббревиатура от английского Human Leucocytes Antigens — человеческие лейкоцитные антигены).
С.этого интересного открытия начались исследования, которые в конце концов позволили распределять (подобно, донорам крови) доноров тканей и органов по группам, что значительно повысило возможности трансплантологов. В новое направление науки включились десятки известных ученых всего мира. Выяснилось, в частности, что система HLA является аналогом системы Н-2 у мышей. Это еще один пример того, как чистая наука приносит важный практический результат. «Мышиная модель» способствовала быстрому развитию иммуногенетики человека, и результаты лабораторных исследований нашли вскоре широкое практическое применение.
Исследованием систем генов, играющих столь важную роль в регулировании иммунных процессов, в 60— 70-е годы занялась также большая группа ученых, возглавляемая Барухом Бенацеррафом, профессором патологии Гарвардского университета. Этот ученый, родившийся в Каракасе (Венесуэла), был избран в июле 1980 г. президентом Международного союза иммунологов.
В конце 60-х годов Бенацерраф с сотрудниками изучал генетический механизм иммунной реакции организма. То, что эта реакция обусловлена действием генетических факторов, ученым было известно давно, однако лишь в 60-е годы благодаря успехам генетиков, которые усовершенствовали метод работы с чистыми линиями, и иммунохимиков, синтезировавших белковые антигены, эта область иммунологии получила дальнейшее развитие. Строго контролируя условия, исследователи могли теперь изучать иммунные реакции конкретных генов, выяснилось, что каждый организм имеет уникальный набор генов, входящих в систему гистосовместимости, чем и определяется его строго индивидуальная реакция на инородные вещества. Это открытие имело важное практическое значение, ибо ученые поняли, что при профилактической вакцинации необходимо учитывать индивидуальную специфику организма.
Впоследствии Бенацерраф и возглавляемый им коллектив иммунологов уточнили роль систем Н-2 и HLA в развитии иммунной реакции, подтвердилось, что они регулируют иммунологические процессы в организме, отторжение трансплантатов, автоиммунные расстройства, реакцию на вакцинацию, возникновение раковых патологий и иммунодефицитных состояний.
Многие серьезные заболевания, с которыми медицина пока еще не в состоянии справиться, имеют иммунную основу. Развитие иммуногенетики дает возможность путем сочетания методов генной и иммунной инженерии воздействовать на иммунитет в самой его основе, заменяя дефектные гены и создавая новые популяции защитных клеток, способных бороться с пагубным для организма воздействием. Эти возможности были заложены работами Джорджа Снелла, Жана Доссе и Баруха Бенацеррафа — лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1980 г.
В 1955 г. датский исследователь, родившийся в Англии, Нильс Ерне разработал новый теоретический метод, который обеспечивал огромное разнообразие антител, защищающих организм от инородных клеток и молекул. В своей так называемой клонально-селекционной теории (селекционной гипотезе образования антител) он постулировал, что каждая иммунная клетка (лимфоцит) несет информацию, необходимую для образования специфического антитела. В процессе иммунной реакции клетки, производящие соответствующие антитела, усиленно делятся, предохраняя тем самым организм от проникновения чужеродных элементов.
Из этих открытий следовало, что если в клеточной культуре вырастить «потомство» лимфоцита, то из него можно выделить специфические вещества, оказывающие сильное терапевтическое воздействие. Было только не. понятно, как реализовать все это на практике.