Страница 18 из 39
Сейчас нет сомнения в том, что хлорпромазин и подобные ему лекарства эффективно уменьшают бред, галлюцинации, дезорганизацию мышления, характерные для острых приступов шизофрении. В обзоре данных за первые два десятилетия применения этих лекарств Девис и Гарвер нашли, что в 86 % исследований с контролем хлорпромазин действует эффективнее, чем плацебо. Они отметили также, что во всех 26 испытаниях, в которых давали больше 500 мг в день хлорпромазина, лекарство оказывало явно более выраженный эффект, чем плацебо. Открытие нового класса лекарств, которые уменьшают основные симптомы шизофрении, является огромным успехом.
В начале 1960-х гг. Поль Янссен с коллегами создал новую группу препаратов, бутирофеноны, которые тоже эффективно лечили симптомы психоза. Эти лекарства, как и многие другие, были протестированы на животных. Два из использованных тестов на животных смогли очень хорошо предсказать, какие лекарства будут обладать антипсихотическими свойствами. Когда животным давали амфетамины, они становились слишком активными и делали повторяющиеся движения. Антипсихотические средства блокировали эти эффекты амфетамина. Когда животным давали апоморфин (лекарство, производное от опиата морфина), они также становились слишком активными, у них была тенденция к рвоте. Антипсихотические лекарства тоже блокируют эти эффекты. И амфетамины, и апоморфин действуют путем стимуляции допаминовой системы в мозге. Поэтому эти наблюдения свидетельствуют, что эффекты новых антипсихотических лекарств связаны с их способностью уменьшать активность допаминовой системы.
Эффекты антипсихотических лекарств
Существует много разных видов антипсихотических лекарств, но у всех них есть общая особенность — они блокируют допаминовые рецепторы. Антипсихотические лекарства проникают в допаминовые рецепторы (или связываются с ними), не стимулируя их. Таким образом, они не дают допаминам стимулировать эти рецепторы. Уменьшая стимуляцию допаминовой системы, антипсихотические лекарства устраняют галлюцинации и бред, которые возникают у тех, кто принимает много амфетаминов. Эти лекарства также уменьшают тяжесть галлюцинаций и бреда у большинства больных шизофренией.
Другие ключи к пониманию были получены при обследовании пациентов. Клиницисты наблюдали, что антипсихотические препараты, которые уменьшали симптомы шизофрении, также вызывали беспорядочность движений, негибкость и заторможенность, которые напоминали затруднения при болезни Паркинсона. К этому времени было известно из работ Хорникевича, что количество допамина было значительно уменьшено в мозге пациентов, которые умерли от болезни Паркинсона. Таким образом, причиной симптомов болезни Паркинсона могла быть недостаточность допаминовой системы. В 1963 г. Карлссон и Линдквист предположили, что фенотиазины, такие как хлорпромазин, могут действовать специфически, блокируя допаминовые рецепторы в мозге. Арвид Карлссон в течение многих лет проводил серии экспериментов о роли допамина в мозге и в 2000 г. получил Нобелевскую премию за эту работу.
11. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств зависит от их способности блокировать допаминовые рецепторы. Чем меньше концентрация лекарства, которая подавляет (ингибирует) высвобождение допамина на 50 % (ИК50 %), тем меньше эффективная, действующая клиническая доза. Рисунок из работы Симана и др. 1976.
На основании способности допаминового агониста амфетамина вызывать психоз и того факта, что антипсихотические средства блокируют допаминергическую трансмиссию, была выдвинута «допаминовая гипотеза», то есть гипотеза о том, что причиной некоторых симптомов шизофрении является избыток допамина в мозге. Эту гипотезу интенсивно проверяли в 1970-х гг., и было обнаружено много данных, подтверждающих ее (хотя связанных с разными обстоятельствами). Было обнаружено, что существует не менее пяти допаминовых рецепторов. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств при лечении симптомов шизофрении прямо связана со способностью блокировать только один из них, называемый рецептором D 2. В течение 1970–1980-х гг. преобладала точка зрения, что блокада рецептора D 2была основой антипсихотического действия, и фармацевтические компании сосредоточили свои усилия на выпуске все более чистых препаратов, блокирующих рецепторы D 2Однако эти усилия не позволили получить лекарство с более выраженным антипсихотическим действием.
В 1988 г. Джон Кейн с коллегами опубликовали исследование клозапина. Это лекарство является относительно слабым блокатором D 2, но имеет широкий спектр фармакологических действий. Оно было введено в практику за много лет до того, но запрещено к применению во многих странах мира в 1976 г. из-за того, что иногда давало серьезные побочные действия на клетки крови лейкоциты. Кейн с коллегами показали, что клозапин имел гораздо более значительные преимущества в воздействии на симптомы психоза, чем хлорпромазин, при применении у пациентов с шизофренией, когда ее симптомы трудно поддавались лечению.
Большой проблемой при применении антипсихотических препаратов являются их неприятные побочные действия, которые похожи на расстройства движения и мышления, связанные с болезнью Паркинсона. Клозапин как будто имеет меньше побочных действий, в то же время оказывая не меньшее действие на симптомы психоза, чем более старые антипсихотические средства, например хлорпромазин. Это наблюдение свидетельствует, что побочные действия на движение не являются неизбежным последствием антипсихотического действия. Возникает возможность найти новые лекарства с сильным антипсихотическим действием, но с меньшими побочными действиями. Поскольку точный механизм действия антипсихотических лекарств остается тайной, можно выбрать стратегию изучения лекарств, которые похожи на клозапин.
Клозапин является лекарством со сложными фармакологическими свойствами. Пока неизвестно, какой именно из известных механизмов, если вообще он относится к ним, лежит в основе эффекта при лечении устойчивых к лекарствам больных шизофренией. Тем не менее при его внедрении фармацевтические компании прикладывают много усилий к разработке лекарств, которые имеют свойство клозапина блокировать рецепторы D 2и также блокировать серотониновые рецепторы (5-НТ 2а). Эти лекарства называют «атипичными» антипсихотическими средствами. Вообще это означает, что они, как и клозапин, обладают антипсихотическим действием без тяжелых побочных эффектов. Однако нет данных о том, что какое-либо из новых «атипичных» средств в чем-либо лучше, чем клозапин, в отношении лечения шизофрении.
Капур и Ремингтон предположили, что антипсихотическое действие клозапина и других «атипичных» антипсихотических препаратов не затрагивает действие серотонина или других нейротрансмиттеров, но только допаминовую систему, и в частности рецепторы D 2. Они предположили, что необычные эффекты этих лекарств происходят от «быстрого отхода» (быстрой диссоциации, отсоединения) от рецептора D 2. Это означает, что антипсихотическим действием могут обладать вещества без видимых моторных (двигательных) побочных действий. Другими словами, по мнению Капура и Ремингтона, все антипсихотические препараты блокируют допаминовые рецепторы D 2, но некоторые диссоциируют с этих рецепторов более быстро, чем другие. Чем быстрее диссоциация, тем меньше моторных побочных действий. Влияние на другие нейротрансмиттерные системы не необходимо и не достаточно. Это предположение является воскрешением допаминовой гипотезы действия антипсихотических лекарств, и если оно правильно, то открывает новые пути улучшения нашего понимания механизма лечения и разработки улучшенных лекарств.