Геном

Что же такого особенного в «слове» C*G, кроме того, что оно означает глутамин? Разгадка пришла с открытием феномена, называемого «ожидаемая репликация». Было известно, что в некоторых случаях болезни Хантингтона у детей от больных родителей болезнь обостряется и на­чинается в более молодом возрасте, поскольку у них в хро­мосоме число повторов возрастает. Феномен ожидаемой репликации состоит в том, что чем больше повторов, тем с большей вероятностью число повторов еще более увели­чится в следующем поколении. Известно, что нуклеотиды C*G в однонитчатой ДНК, которая образуется как раз во время репликации, образуют так называемые булавочные ушки — петли, в которых комплементарные нуклеотиды С и G, разделенные одним нуклеотидом, расположенным между ними, образуют связь. Петля разрывается, только когда белок, осуществляющий репликацию, уже прошел этот триплет. В результате белок может быть отброшен на­зад, и триплет будет скопирован повторно (Bat О., Kimmel М., Axelrod D. Е. 1997. Computer simulation of expansions of DNA triplet repeats in the fragile-X syndrome and Hantington's disease .Journal of Theoretical Biology188: 53-67).

Приведем простой пример. Если повторить нуклеотид- ный триплет шесть раз - CAG CAG CAG CAG CAG CAG, - нетрудно будет посчитать число повторов и скопировать их. Но если повторов много - CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG, - я готов поспорить, что вы наверняка собьетесь, считая их. Примерно то же про­исходит с белком, выполняющим репликацию ДНК. Чем больше повторов, тем более вероятна ошибка копирования. Альтернативная (или дополнительная) гипотеза состоит в том, что ферменты системы исправления ошибок реплика­ции в случае многочисленных повторов могут сами ошибать­ся и вместо того чтобы исправлять, создают новые ошибки (Schweitzer J. К., Livingston D. М. 1997. Destabilisation of CAG trinucleotide repeat tracts by mismatching repair mutations in yeast. Human Molecular Genetics &349-355).

Возможно, что причина проявления .болезни в преклон­ном возрасте состоит в феномене постепенного накопле­ния повторов. Лаура Манджарини (Laura Mangiarini) в го­спитале Гая в Лондоне работала с трансгенными мышами, в геном которых была встроена часть гена Хантингтона более чем с сотней повторов. Оказалось, что у взрослых мышей в клетках число повторов еще больше увеличилось. В некоторых случаях было обнаружено до 10 новых повто­ров CAG. Впрочем, число повторов осталось неизменным в клетках мозжечка — отделе мозга, контролирующем дви­жения. Клетки мозжечка прекращают делиться вскоре по­сле рождения, поэтому репликация в них не происходит.

Ошибки накапливаются, только когда клетки делятся и хромосомы удваиваются. В клетках мозжечка человека число повторов даже уменьшается, но увеличивается в дру­гих клетках организма. Новые повторы CAG появляются в клетках, из которых развиваются сперматозоиды, что объ­ясняет установленную зависимость между временем прояв­ления болезни у детей и возрастом отца. (Кроме того, те­перь известно, что мутации в сперматозоидах происходят примерно в пять раз чаще, чем в яйцеклетках. Это связа­но с тем, что сперма образуется в результате интенсивно­го деления клеток, тогда как яйцеклетки образуются лишь однажды.) (Mangiarini L. 1997. Instability of highly expanded CAG repeats in mice transgenic for the Hantington's disease mutation. Nature Genetics15: 197-200.)

Были обнаружены семьи, предрасположенные к спон­танному появлению мутации Хантингтона. Видимо, при­чина заключается не только в том, что у них в хромосоме уже были пограничные значения повторов, скажем, между 29 и 35. Частота мутации у них почти в два раза превышала значения, полученные для других людей с таким же числом повторов. Причина может быть следующей. Сравним две хромосомы: в одной 35 триплетов CAG разделены вставка­ми других триплетов, скажем, ССА и CCG. Если фермент по ошибке сделает дополнительную копию слова CAG, число повторов возрастет лишь на единицу. На другой хромосоме также 35 триплетов CAG, затем следует САА и еще два CAG. Если произойдет мутация и триплет САА превратится в CAG, то число следующих друг за другом повторов возрас­тет сразу на три единицы (Clong S. S et al. 1997. Contribution of DNA sequence and CAG size to mutation frequencies of in­termediate alleles for Huntington's disease: evidence from sin­gle sperm analysis. Human Molecular Genetics6: 2820-2825).

Но я, кажется, забегаю несколько вперед, обрушивая на вас шквал последних данных о нестабильных последова­тельностях CAG в гене хантингтина. Давайте еще вернемся к тому времени, когда ни белок хантингтин, ни ген, ни по­следовательности в нем с их связью с остротой развития бо­лезни еще не были открыты и не было даже мысли о том, что существует целое семейство наследственных психиче­ских заболеваний, близких к болезни Хантингтона. С 1872 по 1993 год практически ничего не было известно о болезни Хантингтона, кроме того, что она связана с наследственнос­тью. Но затем сведения о болезни стали появляться в науч­ных публикациях, как грибы после дождя. Если сегодня вы соберете все статьи о болезни Хантингтона и вызывающей ее мутации, вам придется не один день посидеть в библио­теке. Начиная с 1993 по 1999 год на эту тему было опубли­ковано более 100 статей. И это все только об одном гене. А у человека в геноме порядка 60 000-80 000 генов. Теперь вы можете оценить, какой бездонный ящик Пандоры откры­ли Уотсон и Крик в 1953 году. По сравнению с количеством информации, которая хранится в человеческом геноме, все остальные открытия в биологии за предыдущие века — это капля в море.

Тем не менее болезнь Хантингтона пока так и осталась неизлечимой. Знания, которые я только что превозносил, не дают нам даже намека на то, как лечить эту болезнь. Механическая, бездуховная простота мутации, ведущей к болезни, делает еще более гнетущим состояние тех, кто ждет лекарства от нее. В человеческом мозге 100 млрд нерв­ных клеток. Как войти в каждую из них и укоротить после­довательность триплетов CAG в гене хантингтина?

Нэнси Векслер рассказала историю о женщине, живу­щей у залива Маракайбо. Она пришла в хижину-лаборато­рию Векслер для неврологического обследования на нали­чие симптомов болезни. Она выглядела вполне здоровой, но Векслер знала, что первичные проявления болезни Хантингтона можно определить задолго до того, как паци­ент почувствует себя больным. И у женщины, безусловно, эти проявления были. В отличие от многих других людей, проходивших обследование, женщина поинтересовалась результатом. Доктор ответила вопросом: «А вы как думае­те?». Женщина была уверена, что она в полном порядке. Доктор уклонилась от ответа под предлогом, что нужны до­полнительные анализы, чтобы диагностировать болезнь. Как только женщина вышла, к доктору вбежал ее помощ­ник и почти истерично спросил, что она сказала женщине. Врач повторила разговор. «Слава Богу! — ответил помощ­ник. — Эта женщина говорила друзьям, что если вдруг у нее обнаружат болезнь, она тот час же покончит с собой».

В этой истории есть несколько вопросов, которые вну­шают тревогу. Первый — это фальшиво счастливое заверше­ние истории. Ведь у женщины была мутация. Она все равно обречена умереть: чуть раньше, наложив на себя руки, или чуть позже — длительной и мучительной смертью. Ей не удастся избежать смерти, несмотря на то, что опытные вра­чи были столь любезны, чтобы заглянуть в глушь, где она жила. И, безусловно, знать истинное положение вещей от­носительно ее собственного здоровья — ее право. Если она была готова к суициду, давало ли это право врачам скры­вать от нее результаты анализов? С другой стороны, у вра­чей была своя правда. Нужно не иметь сердца, чтобы спо­койно и деловито сообщить человеку: «Вероятно, вы скоро умрете». Диагноз, за которым не следует лечение, — это путевка в ад. И еще один вопрос повисает в воздухе: нуж­ны ли вообще врачебные обследования, за которыми не может последовать лечение? Женщина считала, что с ней все нормально. Может и хорошо, что она ничего не узнала. Впереди у нее будет еще лет пять нормальной жизни, пока неумолимое безумие не прикует ее к постели.

Конец ознакомительного фрагмента. Полная версия книги есть на сайте ЛитРес.