Страница 33 из 37
В первой фазе удостоверяются в том, что вещество Х не вызывает какой-либо слишком тяжелый побочный эффект. В отношении их серьезности, конечно, требования отличаются: лекарствам против рака или СПИДа списывают очень многое, потому в этом случае некоторые негативные эффекты являют собой меньшее зло, нежели прогрессирование смертоносной болезни. Далее изучают характеристики биохимических превращений и выведения из организма (так называемая фармакокинетика и фармакодинамика). Первая фаза необходима для подтверждения данных, полученных при экспериментах на животных, для определения максимально переносимых доз (они в несколько раз ниже, чем явно вредные для животных). Испытания этой фазы проводятся на здоровых добровольцах, риск которых хорошо оплачивается.
До того как будет получено разрешение проводить клинические испытания с участием людей, несколько лет лечебный эффект и побочные действия будут изучаться на лабораторных животных. Фото: ALAMY/PHOTAS
На второй стадии оценивается эффективность лекарства: помогает ли оно? Здесь, естественно, нужно привлекать не здоровых, а больных добровольцев с определенным заболеванием. Чтобы доказать эффективность лекарства, сравнивают как минимум две группы пациентов: одна — принимает «кандидата в лекарства», а другая — получает плацебо или стандартную терапию. Чтобы субъективные факторы не влияли на результаты исследований, такие испытания делают «слепыми»: пациент не знает, к какой группе он относится. Более того, и медперсонал, кроме самих ученых-наблюдателей, не должен знать, каким пациентам что дают («двойные слепые испытания»). В пользу сохранения секретности при проведении эксперимента есть как минимум два аргумента. Прежде всего личная заинтересованность может помешать делу и вызвать извращение результатов, или же сострадание медработников к пациентам, получающим плацебо, подтолкнет создавать им лучшие условия и уход, что также может исказить истинную картину.
После того как будет клинически доказана существующая эффективность лекарства, начинается третья фаза исследований — подбор дозировки нового лекарства и схемы его применения, а также детальное изучение побочных эффектов. Такие исследования проводятся на больших группах больных и в течение длительного времени.
Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем достовернее получаемые выводы. При небольшом количестве участников разница между контрольной и опытной группами может совсем стереться из-за случайных индивидуальных отличий. Главная трудность клинических испытаний второй и третьей стадий состоит в том, чтобы в течение разумного промежутка времени найти достаточно подходящих пациентов и получить их согласие на участие в исследованиях. В последние десятилетия все меньше жителей цивилизованных стран готовы принести себя в жертву науке. Поэтому все явственнее наблюдается тенденция к перемещению клинических испытаний из богатых стран (США, Япония, Западная Европа) в бедные: здесь и труд медработников дешевле, и согласие пациентов получить легче, да и законодательство, которое регулирует проведение клинических испытаний, мягче (если вообще существует). Сегодня уже около 40% таких экспериментов проводится за пределами стран — главных разработчиков новых лекарственных препаратов.
На каждой стадии создания определенного лекарства отбрасывается значительная доля изучаемых веществ. Большинство «кандидатов», обнаруженных с помощью скрининга и выбранных из десятков или сотен тысяч соединений, оказываются непригодными в качестве лекарства по тем или иным причинам. Шанс стать новым лекарством выпадает примерно одному «кандидату» из тысячи. Но предположим, что фармакологической компании все же удалось найти нужное вещество: тяжелые побочные эффекты не обнаружились, и мощная бюрократическая структура дает разрешение на продажу нового лекарственного препарата (в США, например, этим занимается Food and Drug Administration, в Европе — European Medicines Agency). Время пожинать плоды. Разработка лекарства похожа на создание компьютерной программы: сначала дорогая и кропотливая работа, а потом можно тиражировать ценный продукт почти без расходов.
Однако и после выхода лекарства на рынок производитель не может полностью расслабиться: собираются и анализируются сообщения о побочных эффектах, которые возникли при применении лекарства, например, для определенных возрастных групп, для пациентов, страдающих сопутствующими болезнями, и так далее. Какими бы масштабными ни были клинические испытания, что-то всегда остается пропущенным: если отрицательный эффект возникает с частотой один на 5000, то он, скорее всего, не проявится при испытаниях на 300 пациентах. Например, постепенное накопление сообщений о тяжелых последствиях передозировок некоторых препаратов «от простуды» для детей первых лет жизни привели к тому, что в конце 2007 года некоторые ведущие фармацевтические компании добровольно отозвали с рынка «детские» версии ряда препаратов.
Чернобыль в таблетках
Несмотря на все испытания и проверки безопасности, которые требует законодательство европейских стран, иногда разрешение на продажу получают вовсе не безвредные вещества. Самый страшный пример — талидомид. Это лекарство было разработано в 1950-е годы немецкой фармацевтической компанией Grünenthal, оно прошло положенные испытания и широко применялось в 1950—1960-е годы как снотворное и как средство против тошноты у беременных до тех пор, пока не выяснилось, что применение препарата во время беременности приводит к появлению детей с врожденными уродствами, такими как сильное укорочение или полное отсутствие конечностей. До того как врачи и ученые спохватились, успели появиться на свет около 10 000 детей-калек. Соединенным Штатам повезло: эксперт FDA Фрэнсис Олдхэм Келси не разрешила продажу талидомида в Америке, посчитав проведенные испытания недостаточными, за что потом получила специальную награду из рук президента Кеннеди.
Одним из этапов исследования лекарственного препарата является изучение изменений в различных тканях, возникающих после его применения. Фото: SPL/EAST NEWS
Кто заказывает открытия?
Главная, хотя, к счастью, не всегда единственная, цель, ради которой все фармацевтические компании берутся за разработку того или иного лекарства — получение прибыли. Безусловно, при выборе мишеней учитывается польза для человечества. И все же разработка нового лекарства — бизнес, поэтому решение принимается на основе тщательных прогнозов, анализа потенциального рынка покупателей. Из-за этого разработчики лекарств часто игнорируют, во-первых, редкие заболевания, во-вторых, те, которые распространены в бедных странах. Например, инфекционные болезни остаются одной из основных причин смерти на Земле: только от малярии умирают больше миллиона человек в год. В то же время у разработчиков лекарств «нарасхват» не самые опасные, но распространенные в богатых странах болезни. В списке мировых лидеров продаж 2006 года 1-е место (более 14 миллиардов долларов) занимает Lipitor — средство для снижения уровня холестерина (безусловно полезно, но можно просто следить за диетой). На 4-м месте — лекарство от расстройств пищеварения (поноса), на 6-м и 7-м — от ревматоидного артрита, на 13-м — от депрессии. Единственное средство среди 50 лидеров продаж, которое имеет отношение к инфекционным болезням (вакцина против пневмококка), занимает только 46-е место. Согласно недавно проведенному анализу глобального рынка, самый большой неудовлетворенный спрос — на новые лекарства против сахарного диабета. Также в первых строчках самых востребованных — лекарства против синдромов Альцгеймера и Паркинсона, гипертонии и других болезней.
Другой важный фактор, который определяет решение «браться — не браться» за разработку лекарства — это наличие хорошо охарактеризованной и «доказанной» мишени: то есть должно быть точно известно, что данный белок, клетка, микроб играют ключевую роль при определенной болезни, и если повлиять на него, это улучшит состояние. Кроме того, мишень должна быть «удобной» для создания лекарства. Желательно, чтобы она была легкодоступной для взаимодействий с лекарством и непохожей на другие структуры в организме, которые выполняют полезные функции, иначе лекарство наверняка будет влиять и на них. Но дорога к настоящему открытию невероятно длинна. И пока большинство разработчиков лекарств их «ищут под фонарем» — там, где легче что-то отыскать.