Страница 68 из 134
Эффекты мускариновых холинорецепторов развиваются спустя минуты после взаимодействия с рецептором и гасятся за десятки минут. Столь разительное отличие в скоростях проведения ацетилхолинового сигнала между никотиновым и мускариновым рецепторами объясняется прежде всего разной кинетикой связывания лиганда с соответствующими рецепторами (диссоциация ацетилхолина от мускаринового рецептора происходит за десятки минут), сложным каскадом проведения сигнала в случае мускариновой регуляторной системы (необходимо последовательное взаимодействие рецептора с соответствующим G-белком, затем G-белка с определенным ферментом или каналом и т. д.), а также сравнительно медленно протекающими химическими реакциями синтеза вторичных посредников, фосфорилирования и дефосфорилирования белков.
В каждой клетке функционируют обычно разные типы рецепторов к одному и тому же гормону (например, как альфа-, так и бета-адренорецепторы). Кроме того, клетка чувствительна обычно к 7-10 разным эндокринным регуляторам (нейромедиаторам, гормонам, простагландинам, факторам роста). Каждый из этих регуляторов имеет характерные только для него продолжительность и амплитуду регуляторного сигнала, для каждого характерно определенное соотношение активностей систем генерации вторичных посредников в клетке или изменения мембранного потенциала. На уровне исполнительных систем клетки может происходить как потенциирование, так и взаимное гашение разных регуляторных сигналов.
В каждой клетке функционирует также специальная биохимическая надстройка, регулирующая чувствительность клеток к гормону. Проиллюстрируем ее на примере рецептора, сопряженного с G-белками. Обычно уровень гормонов, действующих через эту систему трансмембранной сигнализации (к их числу помимо названных выше относятся простагландины, гормоны гипофиза, ангиотензин II, брадикинин, вазопрессин, окситоцин, гистамин, дофамин, энкефалин, эндорфин, серотонин, эндотелии, холецистокинин, гастрин, паратироидный гормон), повышается на несколько минут. Этого времени достаточно, чтобы произошло образование нужного количества вторичных посредников (циклического АМФ, Са2+, диацилглицерина), которые вызовут активацию соответствующих протеинкиназ и последующее за этим фосфорилирование белков. Если же уровень гормона сохраняется повышенным в течение десятков минут или нескольких часов (из-за гиперфункции эндокринной железы или фармакологического вмешательства), то происходит десенсибилизация соответствующего рецептора. Сначала протеинкиназа, которая есть в плазматической мембране практически всех клеток, фосфорилирует рецептор, в результате чего его сродство к гормону снижается в 2–5 раз. Эта протеинкиназа может фосфорилировать только гормон-рецепторный комплекс, поэтому, чем дольше гормон связан с рецептором, тем больше вероятность того, что рецептор будет фосфорилирован. Если такое фосфорилирование не в состоянии погасить гормональный сигнал, то спустя 15–30 мин происходит фосфорилирование рецептора протеинкиназой, которая активируется соответствующим вторичным посредником (например, в случае b-адренергических рецепторов, активирующих аденилатциклазу, цАМФ-зависимой протеинкиназой; в случае а1-адренергических или M1- и М3-холинергических рецепторов, активирующих фосфолипазу С, протеинкиназой С). Фосфорилирование рецепторов протеинкиназами, зависимыми от вторичных посредников, нарушает сопряжение с G-белками, вследствие чего ослабляется активирующее или ингибирующее влияние гормонов, действующих через эти рецепторы на аденилатциклазу, фосфолипазы А, С и D, Са2+- или К+-каналы. Если высокий уровень гормона сохраняется в течение нескольких часов, а перечисленные выше механизмы десенсибилизации не в состоянии погасить регуляторный сигнал, происходит эндоцитоз гормон-рецепторных комплексов и внутри клетки появляются рецепторосомы. Они могут вновь встроиться в плазматическую мембрану, если уровень гормона понизится в первые 2–3 часа. Если этого не происходит, они сливаются с лизосомами, после чего рецепторы разрушаются. Очевидно, что восстановление чувствительности клетки к этому гормону потребует нового синтеза рецепторов.
Экспрессия генов
Как уже отмечалось, на определенных стадиях онтогенеза или при достижении критического для организма отклонения от нормы того или иного фактора гомеостаза (гипотермия, гипогликемия, гипоксемия, потеря крови) включается медленная, но наиболее мощная система эндокринной регуляции, действующая через стероидные (андрогены, эстрогены, прогестины, глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и тиреоидные гормоны (тироксин и трииодтиронин). Молекулы этих регуляторов, имея липофильную природу, легко проникают через липидный бислой и связываются со своими рецепторами в цитоплазме или ядре (см. рис. 4). Затем гормон-рецепторный комплекс, который из-за высокого сродства рецепторов к гормону (полумаксимальное насыщение рецепторов происходит в присутствии 10-9-10-10 М гормона) не распадается в течение 1–3 ч, связывается с ДНК и белками хроматина, что стимулирует синтез матричной РНК на определенных генах. Трансляция мРНК приводит к появлению в клетке 3–7 новых белков, которые вызывают биологический эффект этих гормонов. Стероидные и тиреоидные гормоны могут также репрессировать некоторые гены, вызывая биологический эффект путем уменьшения количества определенных белков в клетке. Обычно эти гормоны изменяют содержание того или иного белка не путем ускорения-замедления транскрипции функционирующих генов, а за счет включения-выключения новых генов. Так, например, стимулирование глюкокортикоидами аминотрансферазной активности печени происходит благодаря появлению в клетках новых (индуцибельных) изоформ аминотрансфераз. Интересно, что и на этом этапе регуляции эндокринная система заботится о гашении сигнала: индуцибельные изоформы белков, как правило, значительно быстрее инактивируются эндогенными протеазами, чем конститутивные изоформы. В процессах влияния стероидных и тиреоидных гормонов на клетки наиболее загадочным представляется механизм избирательной активации только определенных генов. По-видимому, избирательность обеспечивается тем, что рецепторы этих гормонов (рецепторные белки) имеют специальные домены, получившие название "цинковые пальцы", с помощью которых белки могут присоединяться только к определенным участкам нуклеотидных последовательностей ДНК и воздействовать на гены, несущие эти последовательности.
К числу белков, экспрессия которых в клетке контролируется гормонами, относятся не только ферменты, участвующие в метаболизме, но и протеинкиназы, фосфопротеинфосфатазы и другие участники систем проведения нейроэндокринного сигнала, а также многие рецепторы-каналоформеры и рецепторы, регуляторные белки и ферменты, участвующие в обмене вторичных посредников, Благодаря этому стероидные и тиреоидные гормоны могут участвовать в формировании не только возрастных и половых признаков, но и определять психоэмоциональный статус организма, а также баланс катаболических и анаболических реакций в органах и тканях, их чувствительность к нейромедиаторам и гормонам.
Заключение
Мы рассмотрели основные механизмы, с помощью которых нейроэндокринная система поддерживает постоянство внутренней среды организма и обеспечивает его адаптацию к изменениям окружающей среды. Следует отметить, что у высших животных гормоны влияют также на поведение и память, а мозг, в свою очередь, контролирует активность эндокринных желез. Едва ли есть смысл в рассуждениях о том, какая система — нервная или эндокринная — более эффективна или более важна, так как эти регуляторные процессы не функционируют обособленно. У человека и животных нейроэндокринная система регуляции стоит во главе всех регуляторных процессов, обеспечивающих согласованность процессов жизнедеятельности по скорости, времени и месту протекания.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА