Страница 66 из 134
Рис. 4. Передача гормонального сигнала в митохондрии.
Е — фермент MX
Конкретные механизмы этих процессов различны. Для Са2+ существует постоянный обмен через внутреннюю мембрану MX: вход в матрикс (к минусу внутри) за счет энергии мембранного потенциала и выход назад в гиалоплазму в обмен на Na+ или Н+ за счет энергии, связанной с различиями pH. Расход энергии на это невелик и оправдан: он является основой для кальциевой регуляции функций MX. Кроме того, Са2+ активирует как минимум один фермент наружной стороны внутренней мембраны MX (глицерофосфатдегидрогеназу). цАМФ взаимодействует с рецепторным белком внутренней мембраны MX, что, очевидно, и приводит к активации их функций. Кроме того, цАМФ проникает во все компартменты MX, а в каждом из них есть ПК А (но ее роль в регуляции функций MX еще не вполне доказана). В результате описанных процессов цитозольный сигнал — увеличение концентрации Са+ и/или цАМФ — трансдуцируется в митохондриальный, что и вызывает множественные изменения функций этих субклеточных частиц [6].
Необходимо обратить внимание на две важные особенности: 1) ионы Са2+ действуют не через специализированные рецепторные белки типа кальмодулина, а прямо на митохондриальные ферменты как матрикса, так и внутренней мембраны; 2) эффекты цАМФ могут реализовываться не только через ПК А, но и путем связывания с рецепторным белком внешней стороны внутренней мембраны MX, что изменяет ее свойства и в результате приводит к изменениям функций MX. Это существенно отличается от классических механизмов, характерных для цитозоля эукариот. В то же время у прокариот нет обычных рецепторных белков (кальмодулина и ПК А) для этих вторых посредников, и цАМФ действует через внутриклеточный цАМФ-рецепторный белок. Эту аналогию можно рассматривать как еще один важный факт в пользу известного представления о прокариотическом происхождении MX (суть его в том, что MX в клетке — эндосимбиоз безмитохондриального эукариота, ранее жившего на гликолизе, с прокариотом, открывшим окислительное фосфорилирование). Вместе с тем у MX есть и важные отличия от прокариот: 1) отсутствие аденилилциклазы, 2) локализация рецепторного белка цАМФ в мембране MX, 3) наличие в ней системы транспорта Са2+, 4) наличие ПК А. Все эти особенности могли появиться после возникновения эндосимбиоза как ответ на потребность клетки регулировать свои (уже свои) MX. Конечно, в процессе эволюции это происходило разновременно: рецепторный белок цАМФ в MX есть уже у дрожжей, а система транспорта Са2+ развивается только у позвоночных. Последние в регуляции функций MX имеют наиболее широкие возможности для выбора: 1) выбор гормона, 2) выбор одного из его рецепторов, 3) выбор ВП, 4) для цАМФ вероятен также выбор пути реализации его эффекта (рецептор внутренней мембраны MX или ПК А).
Вероятно, регуляция функций MX не ограничивается рассмотренными четырьмя гормонами и двумя ВП: 1) как Са2+ -мобилизующих, так и цАМФ-зависимых гормонов очень много; 2) биосинтезы (особенно матричные), ионный транспорт (особенно Na+ и К+) и мышечная работа — основные пути расхода энергии, поэтому их регуляторы должны стимулировать и энергообеспечение. Функции MX могут стимулироваться и другими ВП и их рецепторными белками. Для цГМФ и ПК С такие данные уже появились, но излагать их пока преждевременно, да и регуляторные механизмы остаются неясными.
Заключение
В каждой клетке существует комплекс сигнал-трансдукторных систем, преобразующих все внешние сигналы во внутриклеточные, а затем и во внутриорганелльные. Сигналы подавляющего большинства гормонов с рецепторов плазматической мембраны в цитозоль передаются системой вторые посредники — их специфические рецепторы (чаще всего протеинкиназы); фосфорилирование же белков изменяет их активность. Существуют и варианты: второй посредник — неферментный рецепторный белок (Са2+ — кальмодулин или цГМФ — ионный канал) и протеинкиназы (тирозинкиназы), прямо активируемые гормон-рецепторным комплексом.
В ядро сигнал обычно передается путем транслокации в него цитозольной протеинкиназы или активированного транскрипционного фактора (фосфорилированного ею или освобожденного из комплекса с другим белком). В митохондрии сигнал передается иначе — путем транслокации из цитозоля вторых посредников: Са2+ или цАМФ, которые в основном действуют не через свои специфические рецепторы, а прямо на функциональные белки митохондрий. Механизмы трансдукции в органеллах отличаются от классических цитозольных, но они обеспечивают столь же эффективный контроль гормонами ядерных и митохондриальных процессов, как и цитозольных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кулинский В.И. Лекционные таблицы по биохимии. Иркутск: Иркут, мед. ин-т, 1994. Вып. 4: Биохимия регуляций. 94 с.
2. Нейрохимия/Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М.: НИИ биомед. химии РАМН, 1996. С. 244–371.
3. Реутов В.П. // Успехи биол. химии. 1995. Т. 35. С. 189–228.
4. Островский М.А. // Природа. 1993. № 10. С. 23–36.
5. Терентьев А.А. // Биохимия. 1995. Т. 60. С. 1923–1952.
6. Кулинский В.И. // Успехи биол. химии. 1997. Т. 37. С. 171–209.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ
В.А. Ткачук
Введение
Все процессы жизнедеятельности у человека и животных находятся под контролем нервных клеток, которые секретируют в синаптическую щель нейромедиаторы, и эндокринных желез, которые выделяют в кровь гормоны. Гормоны и нейромедиаторы сообщают органам и тканям, что, когда и сколько они должны производить. Когда — определяется временем секреции, сколько — количеством секретированного гормона или нейромедиатора, что — наличием рецепторов к этим молекулам только у определенной группы клеток, специализирующихся в отношении данной функции. Среди нейроэндокринных механизмов регуляции существует своя иерархия, тесно связанная со скоростями развития и гашения их сигналов, а также с молекулярными механизмами их действия (рис. 1).
Рис. 1. Три основных механизма нейроэндокринной регуляции клеток
Отклонение от нормы того или иного процесса жизнедеятельности включает нервную систему регуляции, и нейромедиаторы, изменяя активность ионных каналов (являющихся одновременно рецепторами нейромедиаторов, рис. 2), вызывают гипер- или деполяризацию мембраны. Эта регуляция клеточной активности, происходящая за счет физических процессов (перемещение ионов через мембрану), развивается и гасится за доли секунды (рис. 1, слева).
Если нервная система не в состоянии вернуть тот или иной фактор гомеостаза к норме, подключаются гормоны, действующие через мембранные рецепторы и системы вторичных посредников, которые стимулируют химическую модификацию белков. Эта регуляция (рис. 3), происходящая за счет химических процессов (синтез и расщепление вторичного посредника, фосфорилирование и дефосфорилирование белка), развивается и гасится за минуты или десятки минут (рис. 1, в центре).
Если же отклонения от нормы того или иного процесса достигают опасных для организма величин или же должны произойти фенотипические изменения клеток, подключаются стероидные и тиреоидные гормоны, которые имеют цитозольные или ядерные рецепторы, что позволяет им взаимодействовать с хроматином и влиять на экспрессию генов (рис. 4). Эта регуляция, развивающаяся путем индукции или репрессии синтеза мРНК и белков, реализуется спустя 3–6 ч после появления гормона в крови, а гасится спустя 6-12 ч (рис. 1, справа).