Страница 19 из 134
У млекопитающих процесс происходит несколько иным образом. Дробление яйцеклетки у них приводит к образованию комочка клеток, называемого морулой. Морула подразделяется на внутреннюю часть, из которой потом развивается сам зародыш, и наружную часть, образующую полый пузырек, называемый трофобластом. Дальнейшее развитие приводит к формированию трехслойного зародыша, состоящего из внутреннего слоя — энтодермы, внешнего слоя — эктодермы, и третьего слоя между ними — мезодермы. Из каждого слоя впоследствии образуются определенные ткани и органы.
На фотографии ниже изображен червь нематода Caenorhabd.itis elegans (произносится как "ценорабдитис элеганс"), ближайший родственник аскариды, который интересен тем, что имеет строго фиксированное число клеток. Это дает возможность установить происхождение каждой из клеток, какая клетка из какой получилась. На рисунке показана схема происхождения разных клеток в эмбриональном развитии С. elegans.
Во время развития зародыша происходит дифференциация и перемещение его клеток с образованием тканей и органов. Рассмотрим на примере мухи-дрозофилы этот процесс. В развитии мухи происходит последовательная смена форм, значительно отличающихся друг от друга: яйцо, личинка, куколка и имаго (взрослая особь). Такое развитие называется развитием с метаморфозом (метаморфоз — греч. "изменение формы").
Развитие дрозофилы: личинка, куколка и имаго
Цитоплазма яйцеклетки не гомогенна, в ней асимметрично распределены различные биологически активные компоненты.
У эмбриона уже определены оси тела, число и ориентация сегментов тела, из которых затем развиваются части тела взрослой мухи. Эти процесс контролируются различными наборами генов, которые называются морфогены. Они кодируют белки, которые регулируют экспрессию других генов, отвечающих за формирование органов.
Градиент концентрации белков-морфогенов определяет передне-заднюю и дорсовентральную (спино-брюшную) оси тела. У дрозофилы в определении дорсовентральной оси тела участвуют 12, главный из них ген dorsal. Белок Dorsal сконцентрирован в цитоплазме на той стороне эмбриона, которая станет спинной, и проникает в ядро клеток на брюшной стороне, активируя группы генов, продукты которых необходимы для определения осей тела.
Детерминация передне-задней оси тела контролируется другими генами. Один из них называется bicoid, его мРНК сконцентрирована в цитоплазме передней части яйца (фиксирована своим 3'-концом). В результате при трансляции возникает градиент концентрации белка Bicoid от переднего к заднему концу яйца. Градиент поддерживается продолжительным периодом синтеза белка и его коротким временем жизни. Bicoid, так же как и Dorsal, морфоген, он активирует гены, которые необходимы для развития головы и грудных структур. Его экспрессия ингибируется продуктом гена nanos, сконцентрированного на заднем конце эмбриона.
На следующем этапе включаются гены сегментации. Они контролируют дифференциацию эмбриона на индивидуальные сегменты. После оплодотворения транскрибируется около 25 генов сегментации, их экспрессия регулируется градиентами белков Bicoid и Nanos.
Гомеозисные гены
После сегментации и установления ориентации сегментов активируются так называемые геомеозисные гены. Различные их наборы активируются специфическими соотношениями концентраций белков, упоминавшихся выше.
Продукты гомеозисных генов активируют другие гены, которые определяют сегмент — специфичные особенности. Глаза в норме возникают только на головном сегменте, а ноги — только на грудных сегментах.
Гомеозисные гены кодируют регуляторные белки, связывающиеся с ДНК. Каждый из них содержит кластер нуклеотидов, называемый гомеобоксом, которые сходен во всех гомеотических генах. Он содержит 180 нуклеотидов и кодирует 60 аминокислот, функционирующих как ДНК-связывающий домен.
У дрозофилы имеется два основных кластера гомеотических генов: комплекс
Ante
Впервые мутации гомеозисных генов были идентифицированы в 1894 году, когда Уильям Бэтсон заметил, что у растений иногда части цветка появляются на неправильных местах. Гомеозисные гены как бы определяют адрес клетки в конкретном сегменте, сообщая клеткам, в каком районе они находятся. Когда они мутируют, клетки получают "ложный адрес" и ведут себя так, будто они находятся в другом месте эмбриона
Нарушения в работе гомеозисных генов (вызванные мутациями или внешними воздействиями) нарушают формирование структур тела и могут привести, например, к образованию глаз на лапках у мухи, или к тому, что вместо антенн на голову у нее вырастут ноги (как это показано на рисунке). У человека найдены мутации в гомеозисных генах, приводящие к недоразвитию зубов, например, и к другим, более тяжелым нарушениям.
После того, как были открыты и изучены геомео-гены дрозофилы, сходные гены были найдены у всех других животных от нематоды до человека. У млекопитающих они называются Нох генами (гомеобокс-содержащими генами) и также кодируют белки, регулирующие транскрипции и определяющие структуры тела и их положение в передне-заднем направлении.
Таким образом, в эмбриональном развитии исходный градиент белков и мРНК в яйцеклетке стимулирует локальную экспрессию генов эмбриона, которая ведет дальнейшей дифференциации генной экспрессии и определяет судьбу клеток развивающегося эмбриона. Процесс, в котором формируются конечности, ткани и органы, называется морфогенезом, и определяется последовательностью переключения экспрессии групп генов, однако эти гены пока не столь детально изучены.
В процессе эмбриогенеза осуществление записанной в генах программы развития происходит в конкретных условиях среды. Взаимодействие генов и среды можно описать на следующей модели. Эмбриональное развитие можно сравнить с шариком, катящимся по наклонной поверхности с разными желобками. Такое представление эмбрионального развития, названное эпигенетическим ландшафтом, был предложен Кондратом Уоддингтоном.
Самый глубокий желобок (соответствующий наиболее вероятному пути) определяет нормальное развитие организма. Но у основного желобка есть много разветвлений, менее глубоких, соответствующих патологии, аномальному развитию организма, по ним шарик покатится с меньшей долей вероятности. Мутации меняют соотношение вероятностей разных путей (на рисунке — меняется глубина желобков), и увеличивают вероятность развития по "неправильному" патологическому пути. Однако в части случаев воздействие среды (лечение) может скомпенсировать дефект и вернуть организм на нормальный путь развития. Например, фенилкетонурия — наследственная болезнь, которую можно лечить. Суть болезни заключается в том, что у больных отсутствует фермент фенилаланингидроксилаза, превращающий аминокислоту фенилаланин в другую аминокислоту, тирозин. При блокировании нормальных путей катаболизма фенилаланина его превращение идет другими путями, обычно играющими второстепенную роль. Фенилаланин превращается в кетокислоту фенилпируват (фенилпировиноградная кислота) и другие продукты. Избыточные количества фенилпирувата легко определить по анализу мочи, и такой анализ проводится всем новорожденным в нашей стране. Одним из симптомов этой болезни является развитие умственной отсталости, которое во взрослом состоянии уже необратимо. Лечить болезнь можно в детстве специальной диетой, при которой в организме не из чего будет вырабатывать пировиноградную кислоту. Частота заболевания около 1:10 000 новорожденных, и чем раньше начато лечение — тем лучше результаты. Именно поэтому проводится тотальная диагностика новорожденных. Интересно то, что если ребенок перестает придерживаться лечебной диеты, то болезнь опять станет прогрессировать. Поэтому диету надо соблюдать до остановки физиологического роста, примерно до 20 лет, когда токсичное воздействие будет менее опасным. Больные фенилкетонурией при беременности обязательно должны соблюдать диету, так как иначе плод будет отравлен из-за нарушения обмена веществ у матери.