Страница 57 из 65
В то же время в "Заключении комиссии" читаем: "О неэффективности в настоящее время использования эмульсий ПФОС первого поколения в качестве кровезаменителя-переносчика кислорода свидетельствуют, например, данные Tromper а.е. (1984), которыми показано, что при клиническом применении 20 % вес/об. эмульсии "флюосола-ДА" в дозе 20 мл/кг флюорокрит составляет приблизительно 3 %, что соответствует 0,5 г% гемоглобина. Трудно представить, что дополнительные 0,5 г% смогли бы значительно повлиять на кислородный и гемодинамический статус больного".
Однако при этом члены комиссии умолчали, что средний диаметр эритроцита порядка 7-8 мкм, а шарика перфторуглерода в эмульсии около 0,1 мкм. Следовательно, соотношение их поверхностей при одном и том же интегральном объеме будет отличаться в 6-103. Даже с учетом разности веса гемоглобина и перфторуглерода и способа отдачи кислорода (у гемоглобина — химическое связывание, у перфторуглеродов — физическое растворение) появляется колоссальная разность поверхностей, по которым идет газообмен, а следовательно, и эффективность газообмена.
Расчеты показывают, что при введении "перфторана", полностью насыщенного кислородом, в объеме 0,5 л. что составляет 10-25 мл/кг, существуют предпосылки к газообмену, превышающему в 100 раз эффект от того же объема донорской крови. К сожалению, этот эффект оказывается меньше, так как эмульсия не насыщается полностью кислородом в альвеолах легких при том парциальном давлении кислорода, которое мы имеем в воздухе. Именно потому при внутривенном введении "перфторана" при массивных кровопотерях (50-е-80%) необходимо содержать больного в первые двое-трое суток в атмосфере кислорода с рО2=300-500 мм. рт. ст., что и рекомендовалось в Инструкции фармакологического комитета по клиническому изучению "перфторана" от 16 марта 1984 г. Если членов комиссии интересуют подробности, то им необходимо почитать старую публикацию (2) или пригласить для обсуждения В.В. Мороза, или учесть мнение Е.И. Маевского, или, наконец, ознакомиться с более поздними зарубежными сообщениями (3). В указанном томе собраны материалы третьего Международного симпозиума по кровезаменителям. Там исследователями Японии, США и Великобритании подтверждаются данные, полученные ранее разработчиками "перфторана".
Далее, комиссия считает своим долгом указать также на ряд якобы неизученных или плохо изученных вопросов медицинского плана, решение которых является, по ее мнению, обязательным для принятия будущих рекомендаций по практическому использованию перфторуглсродных эмульсий в клинике. Первое, что отмечается — "сравнение реологического действия перфторуглеродов с аналогичным действием свежезамороженной плазмы”. Зачем? Известно, что "перфторан” снижает вязкость крови, улучшает ее реологические свойства и микроциркуляцию. А главное, в отличие от плазмы и донорской крови, он не содержит антигенов, исключает риск передачи возбудителей инфекций, в частности, вирусного гепатита и СПИДа.
Невольно возникает встречный вопрос к членам комиссии: даже если допустить, что свежезамороженная плазма чем-то лучше "перфторана” (хотя из изложенного выше видно, что это не так!), то где ее, эту плазму, взять, если не хватает донорской, крови?
Чтобы не утомлять читателя, отвечу лишь на главные замечания комиссии — о канцерогенности, выведении препарата из организма, о его стерильности и сроках хранения. А далее перейду к оценке ситуации с кровезаменителями в нашей стране, к конкретным предложениям.
Вопрос о канцерогенности препарата "перфторан” сегодня следует считать закрытым. Институт проблем онкологии им. Р.Е. Кавецкого АН УССР, начал исследования в 1983 г. по поручению Фармкомитета СССР, провел их в полном объеме. Препарат неканцерогенен. Членам данной комиссии, в отличие от комиссии 1985 г., это известно, так как теперь они не приводят никаких доводов в пользу распространяемых ранее слухов. С отчетом киевлян можно ознакомиться в Фармкомитете СССР.
Теперь о выведении препарата из организма. Частицы перфторуглеродов выводятся по многим каналам. Безопасность эмульсий ПФОС зависит от правильно подобранной коцентрации перфторуглеродов, размеров частиц, концентрации поддерживающих осмотическое давление компонентов и добавок поверхностно-активных веществ, препятствующих адгезии и слиянию частиц эмульсии. Эти вопросы рассматривались в Институте биологической физики АН СССР в лаборатории покойного Ф.Ф. Белоярцева еще в 1983–1984 гг., и опубликованы теперь в широко известных сборниках (4–6). Из сравнительно новых обзоров можно рекомендовать работу, опубликованную два года назад (7).
Из крови ПФОС выводятся у крыс через 8 часов, у собак и у людей приблизительно через сутки. Из печени и селезенки, после замещения 70 % объема циркулирующей крови, перфторпараметилциклогексилпиперидин (ПМЦП) один из компонентов "перфторана”, составляющий 33 % используемых в препарате перфторуглеродов, выводится в течение пяти-шести месяцев. Из экспериментов на животных известно, что большая его часть выводится в течение 14 дней. Количество клеток, содержащих ПМЦП, снижается от 40 до 15 %. Второй компонент "перфторана” — перфтордекалин (67 % от ПФОС в препарате) выводится быстрее. И затем патологических изменений в органах не наблюдается. Также не отмечается угнетения пролиферации клеток и вакуолизации цитоплазмы или хромосомных аберраций. Не зарегистрировано повреждений митохондрий. Другими словами, токсические длительные эффекты отсутствуют. Хотя при неправильно подобранной концентрации ПФОС и размерах частиц могут возникать побочные явления на печени и фагоцитирующих клетках. Скорость выведения ПФОС зависит от их липофильности. Эти данные получены в нашем институте еще в 1983 г. и опубликованы. В последние годы специалистами фирмы "Грин кросс корпорейшн" в Японии на основе фармакокинетики компонентов эмульсии построена двухмерная модель для описания перераспределения перфторуглеродов между кровью и органами при кровезамещениях (7).
Таким образом, сделанная в "Заключении” констатация, что "отложение и длительная задержка фторуглеродных соединений в органах и тканях реципиента является лимитирующим фактором” их практического применения, мягко говоря, не соответствует действительности. Ошибочен также следующий пассаж: "не существует ни одного доказательного наблюдения, в котором бы четко прослеживалась лечебная эффективность эмульсий”. Сегодня на фоне широкого фронта исследовательских и клинических работ в Японии, США, Франции, Китае и других странах такие заявления недостойны обсуждения.
Теперь о стерильности и сроках хранения препарата. В "Заключении” отмечается, что "ухудшение качества эмульсии при хранении в замороженном виде (выпадение свободной фазы ПФОС при размораживании, возрастание реактогенности) и "невозможность стерилизации известными способами" также являются лимитирующими факторами для широкого их применения в качестве кровезаменителей. С таким утверждением можно согласиться, если бы члены комиссии сообщили, что они обладают технологией или хотя бы идеями как сделать газотранспортную смесь, свободную от этих недостатков.
Существующее альтернативное направление в мировой науке — создание кровезаменителя с функциями газотранспорта на основе получения свободного от стром гемоглобина из донорской крови с истекшим сроком годности или из крови животных (путем его пиридоксилирования, а затем вторичной полимеризации, например, сшиванием глутаральдегидом, и помещения в липосомы), также сохранит указанные выше недостатки. Стерилизовать такой препарат автоклавированием невозможно.
Нельзя стерилизовать нагревом и донорскую кровь, и плазму крови. Свежезамороженная плазма крови, как явствует из самого названия, требует для хранения заморозки. Наивно думать, что донорская кровь и плазма стерильны. Помимо опасности вирусных инфекций, они еще содержат белковые фракции, которые при больших кровезамещениях вызывают иммунные реакции. Так что приходится выбирать из двух зол меньшее.