Страница 4 из 34
Итак, оставим в стороне неоспоримый драматизм этой истории. Что нам демонстрирует этот пример с научной точки зрения? Как такое возможно, что два человека с одинаковой ДНК могут вести себя по-разному и переносить разные болезни в течение своей жизни?
Причина проста: ДН К — это еще не все, эпигенетика — вот что придает ей смысл.
Один и тот же костюм с разной отделкой
Для того чтобы ответить на вопросы, которые мы только что задали, необходимо вернуться к началу истории Хуана и Давида: важен момент, когда они стали близнецами, то есть когда в одном эмбрионе зародились два плода.
Вот в чем суть: однояйцевые близнецы, другими словами, рожденные из одного эмбриона, поделившегося надвое, обладают одним и тем же геномом, но могут иметь различный эпигеном. Эта концепция была представлена на суд общественности в первый раз в 2005 году, когда наша команда опубликовала статью «Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins» (cm. Fraga, M. E в библиографии), в которой мы доказали, что однояйцевые близнецы демонстрируют разную эпигенетику на уровне метилирования ДНК (напомним: это процесс, который объясняет, почему некоторые гены активны, а другие остаются «молчащими») и модификаций гистонов (белков, которые помогают ДНК сворачиваться в характерную спираль, составляя хромосомы).
Эта находка изменила то, как мы, исследователи, понимали отношения между геномом, эпигеномом и окружающей средой, и благодаря обширному научному отклику на эту статью, многие средства массовой информации с мировым именем, такие как The New York Times, The Wall Street Journal и телеканалы CBS и ВВС также транслировали эту идею. Вот это да! Мы опубликовали настоящий научный бестселлер!
Модификация гистонов относится к химическим процессам, которым подвержены гистоны, она влияет на функционирование хроматина. Существует множество модификаций, таких как метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, убиквитинирование и т. д.
Ацетилирование — введение остатка уксусной кислоты СН3СО в состав органического соединения.
Фосфорилирование — процесс переноса остатка фосфорной кислоты от фосфолирирующего агента-донора к субстрату.
Эпигенетический дрейф
Наше исследование доказало, что большинство близнецов генетически и эпигенетически идентичны при рождении, но сразу после этого их эпигеномы начинают меняться в индивидуальном порядке, другими словами, по отдельности.
Мы решили назвать этот процесс «эпигенетическим дрейфом». Такая метафора позволяет понять, что эта модификация в какой-то степени похожана непредсказуемое движение судна, которое относит морским или речным течением. В нашей грустной истории братьев-близнецов Хуана и Давида мы увидели, что чем старше становились близнецы, тем сильнее различались они эпигенетически, и чем меньше времени проводили друг с другом, тем более разными были их эпигенетические химические метки. С другой стороны, злоупотребление такими веществами, как табак или алкоголь со стороны Давида, их разный образ жизни (сидячий — Давида, физически активный — Хуана) и тип питания были ключевыми факторами в процессе появления различий между ними.
Убиквитирование — посттрансляционное присоединение ферментами убиквитин-лигазами одного или нескольких мономеров убиквинтина. Убиквитин, аналогично применявшейся у пиратов «черной метке», обрекает белковые молекулы, к которым он прикрепляется, на смерть.
Хромосома — физическая структура в клеточном ядре эукариот, которая содержит генетический материал в форме ДНК, закрученной вокруг белкового комплекса, в основном состоящего из гистонов. Более крупные организмы делят свой генетический материал на несколько хромосом.
Эукариот — клетка, которая содержит ДНК. Отдел за двойной мембраной называется ядром, чем и отличается от прокариот (бактерий и архей), генетический материал которых не содержится в ядре.
После публикации статьи наше изначальное наблюдение было подтверждено и доказано многими исследователями, которые в своих работах использовали еще более сложную и высококачественную технику, что позволило нам добавить новые данные, дополнившие наше открытие и расширившие эту область знаний.
Однако в биомедицинском сообществе все еще оставался один нерешенный вопрос, тайна, разгадка которой не найдена: случаи дискордантных близнецов.
Проще говоря, вопрос связан со случаями, в которых однояйцевые близнецы являются носителями одной и той же мутации, из-за которой они подвержены высокому риску развития определенного заболевания. Однако у одного болезнь развивается, а у другого — нет или развивается спустя много лет. Как такое вообще возможно?
Мутация — изменение в последовательности оснований ДНК.
Основания — мы говорим об основаниях (азотистых), имея в виду химические составляющие, которые являются неотъемлемой частью нуклеиновых кислот. В ДНК содержится 4 типа: А (аденин), Т (тимин), Ц (цитозин) и Г (гуанин). В РНК Т (тимин) заменяется на У (урацил).
Барабанная дробь… Эпигенетика снова приходит на помощь, как седьмой кавалерийский полк.
Рассмотрим это подробнее: благодаря достижениям в эпигенетических исследованиях, мы удостоверились в том, что близнец, находящийся на грани заболевания, начинает накапливать вредоносные эпигенетические изменения, провоцирующие патологию. То есть оба обладают одной и той же мутацией, вследствие которой, например, они имеют склонность к определенному типу рака, но из-за стиля жизни один из них накапливает эпигенетические изменения, по причине которых болезнь разовьется, вто время как другой (с иным стилем жизни) никогда ею не заболеет.
Другой пример, приписываемый эпигенетическому дрейфу, связан с заключениями многочисленных исследований, определивших, что эпигенетические различия близнецов становятся причиной появления психических расстройств. Так, у однояйцевых близнецов с абсолютно идентичными генами фенотип может радикально различаться в зависимости от того, как влияет на них окружающая среда: один будет совершенно здоров, а у второго разовьется психическое или любое другое заболевание.
Дискордантные близнецы — близнецы, имеющие всего 50 % общих генов.
Фенотип — любой видимый признак организма (цвет волос, поведение и т. д.), проявление генотипа (набора генов) в определенной окружающей среде.
Также недавно мы провели еще одно исследование, объектом которого были однояйцевые близнецы женского пола. У одной из сестер был обнаружен рак груди, у другой не было даже предпосылок к этой болезни. Наши изыскания привели нас к открытию: задолго до клинической диагностики сестры-близнеца, которой поставили этот диагноз, были обнаружены изменения метилирования ДНК ее клеток. Вот так — сестры были одинаковыми, но разными.
А сейчас повторим
Генотип и фенотип — разные явления: генотип — совокупность генов, а фенотип — любой видимый признак организма, например цвет волос, поведение и т. д. Таким образом, фенотип является проявлением генотипа в определенной окружающей среде.
Примем эти определения за основу. Фенотипическая дискордантность устанавливает, что два организма могут обладать абсолютно одинаковым генотипом, то есть иметь одинаковые гены, но — и в этом вся загвоздка — их фенотипы будут различными. Когда такое случается, дискордантность объясняется эпигенетическими процессами, а не различием генов, так как они одинаковы. Именно однояйцевые близнецы, несмотря на то что они генетически идентичны, могут демонстрировать разные особенности, даже, как мы убедились, до такой степени, что один здоров, а второй подвержен заболеванию. Изменения будут зависеть от влияния окружающей среды на генетику этих индивидов.