Страница 7 из 9
Термин рак описывает не одно-единственное заболевание, а целый ряд болезней, сходных друг с другом определенными качествами. В зависимости от определений можно идентифицировать по крайней мере 100 разных типов рака. Онкологические биологи ведут себя как сплиттеры – они считают каждый вид рака отдельным заболеванием в зависимости от вида клеток, в которых он зародился. Раковые клетки происходят от обычных человеческих клеток и, соответственно, сохраняют немало свойств исходных клеток. Например, у клеток рака груди могут быть гормональные рецепторы для эстрогена или прогестерона, как и у здоровых клеток молочной железы. Клетки рака простаты вырабатывают простатический специфический антиген (ПСА), как и здоровые клетки простаты, и уровень этого антигена в крови можно измерить.
Практически каждый тип клеток в человеческом организме может стать местом зарождения рака. Существуют раки внутренних органов и тканей, самые распространенные из них – рак легких, груди, толстой кишки, простаты и кожи. Существуют также раки крови, которые иногда называют «жидкими» раками, потому что они не дают одной большой опухоли (массы раковых клеток). В этот список входят, например, лейкемия, миелома и лимфома. Каждый вид клеток дает собственный вид рака с собственной естественной историей и прогнозом. Рак груди ведет себя совершенно не так, как, скажем, острая лейкемия, и лечится тоже совсем иначе. Соответственно, разделение всех видов рака на отдельные болезни может быть полезно при лечении, но при этом мы делаем акцент на их различиях, а не сходстве. Если мы фокусируемся на уникальных характеристиках отдельных видов рака, то никак не сможем раскрыть тайну рака как явления.
Знаменитые ученые-онкологи Дуглас Ханахан и Роберт Вейнберг понимали, что рак – это категория различных болезней, объединенных определенными свойствами. Но что это за свойства? Во всей обширной литературе, посвященной раку, никто еще так и не составил списка принципов, объясняющих, чем все виды рака сходны между собой. В 2000 году Ханахан и Вейнберг решили изложить принципы злокачественного преображения, опубликовав в журнале Cell важнейшую статью под названием «Характерные особенности рака»[25]. Авторы ничего особенного от этой статьи не ожидали, считая, что их работа быстро забудется.
Но было в этой статье что-то особенное – настолько, что она быстро превратилась в наиболее влиятельную работу за всю историю онкологии. Она заложила основы понимания рака как единой болезни, а не множества специфических заболеваний. Ханахан и Вейнберг оказались ламперами, окруженными океаном сплиттеров. Они задали самый важный вопрос из всех: что делает рак… раком?
Характерные особенности рака
В исходной статье 2000 года были перечислены шесть особенностей, характерных для большинства видов рака. В 2011 году удалось идентифицировать и добавить к списку еще две[26]. Несмотря на то, что различных видов рака существует не одна сотня, практически все они обладают восемью нижеперечисленными свойствами, которые важны для выживания раковых клеток. Если бы клетки не обладали этими восемью свойствами (или, по крайней мере, большинством из них), они не были бы раковыми.
Восемь характерных особенностей рака
1. Поддержка пролиферативных сигналов
2. Избегание супрессии роста
3. Сопротивление клеточной смерти
4. Достижение репликационного бессмертия
5. Вызывание ангиогенеза
6. Активирование инвазии и метастаза
7. Дерегулирование клеточной энергетики
8. Избегание иммунного разрушения
Особенность № 1. Поддержка пролиферативных сигналов
Первая особенность, пожалуй, самая фундаментальная из всех, состоит в том, что раковые клетки продолжают делиться и расти постоянно, а здоровые клетки – нет. В человеческом организме содержатся триллионы клеток, так что рост должен тщательно контролироваться и координироваться. В детстве и юности новые клетки рождаются быстрее, чем отмирают старые, поэтому дети вырастают. Во взрослом возрасте количество создаваемых клеток в точности равно количеству отмирающих клеток, так что общий рост организма прекращается.
А вот рак теряет этот сложный баланс – он постоянно растет, что приводит к ненормальному накоплению раковых клеток и образованию опухолей. Нормальный рост клеток тщательно регулируется гормональными сигнальными путями, которые, в свою очередь, контролируются генами. Существуют гены, которые ускоряют рост (они называются протоонкогенами), и гены, которые его замедляют – гены-супрессоры опухолей. Два этих вида генов работают подобно педалям газа и тормоза в автомобиле. Протоонкогены ускоряют рост, а супрессоры замедляют. Обычно работа этих генов уравновешивает друг друга.
Ненормальный рост может начаться при избыточной активации протоонкогенов (организм словно выжимает педаль газа) или недостаточной активации супрессоров опухолей (организм не нажимает на тормоз, когда это нужно). В некоторых нормальных ситуациях, например при заживлении ран, сигнальные пути роста на короткое время активируются. После того как рана заживает, рост должен вернуться обратно к нейтральному положению. Но раковые клетки поддерживают пролиферативные сигналы, вызывая рост клеток даже тогда, когда это не полезно для организма. Когда генетические мутации вызывают избыточную активацию протоонкогенов, их называют уже просто онкогенами. Первый онкоген, который называли src, потому что он вызывает рак мягких тканей (саркому), открыли в 1970-х гг.
Рак – это не просто гигантская «капля» из растущих клеток, которая пожирает все на своем пути, словно главный персонаж одноименного фантастического фильма «Капля». Раковым клеткам приходится преодолеть немало трудностей, прежде чем вырасти в большую опухоль, и еще больше – чтобы дать метастазы. В разное время раковая опухоль должна расти, отращивать новые кровеносные сосуды и отрываться от основной массы, чтобы дать метастазы. Одной-единственной генетической мутации для такого обычно недостаточно, поэтому необходимы и другие особенности.
Особенность № 2. Избегание супрессоров роста
Многие нормальные гены в нашем организме активно подавляют рост клеток. Первый ген-супрессор опухоли (Rb) был обнаружен в ретинобластоме, редком виде рака глаза у детей. Генетическая мутация, которая деактивирует ген Rb, отключает «педаль тормоза» роста клеток, что приводит к их избыточному росту и, соответственно, развитию рака.
Гены-супрессоры опухолей при раке страдают едва ли не чаще всего; например, мутации в гене p53 обнаруживаются чуть ли не в 50 % всех случаев рака у людей. Мутации в хорошо известном супрессоре опухолей, гене рака груди 1 и 2 (обычно их сокращают до BRCA1 и BRCA2), по некоторым оценкам, вызывают от 5 до 10 % всех случаев рака груди.
Особенность № 3. Сопротивление клеточной смерти
Общий рост тканей – это просто разница между количеством создаваемых и отмирающих клеток. Когда нормальные клетки стареют или получают необратимые повреждения, они проходят процесс запрограммированной клеточной смерти, известный как апоптоз. Благодаря тому, что каждая клетка имеет «срок годности», наш организм работает гладко и вовремя обновляет все свои клетки. Эритроциты, например, в среднем живут всего три месяца, после чего им на смену приходят новые красные кровяные тельца. Клетки кожи обновляются каждые несколько дней. Процесс, если угодно, похож на замену масла в двигателе. Прежде чем налить туда новое масло, нужно сначала слить старое. В организме старые или поврежденные клетки уничтожаются, чтобы дать возможность вырасти новым клеткам. Апоптоз – это упорядоченное уничтожение клетки, которая уже не способна приносить пользу.
25
D. Hanahan and R. A. Weinberg, “The Hallmarks of Cancer,” Cell 100, no. 1 (January 2000): 57–70.
26
D. Hanahan and R. A. Weinberg, “Hallmarks of Cancer: The Next Generation,” Cell 144, no. 5 (March 4, 2011): 646–74, doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.