Страница 6 из 15
Ученые проигнорировали обстоятельство, которое сейчас кажется более чем очевидным (только по причине гордости можно было этого не заметить). Это обстоятельство заключается в том, что мир полон антибактериальных веществ, основная масса которых синтезируется другими бактериями, а также грибками и растениями. Чтобы выжить, бактерии уже давно научились с ними справляться. Как верно заметил Стивен Прожан из фармацевтической компании Wyeth Research, бактерии – «самые древние живые организмы, а это значит, что у них за спиной три миллиарда лет эволюции, протекавшей в жестких условиях. Уж к чему-чему, а к химической атаке они точно готовы» (10).
Проблему усугубляет еще и то, что большая часть рукотворных антибиотиков выделена из грибков. Грибков, с которыми бактерии контактируют уже очень и очень давно. С учетом всего вышесказанного становится понятно, почему история с антибиотиками стала развиваться по плачевному сценарию.
«Развитие антибиотикорезистентности у бактерий происходит по аналогии с развитием резистентности к пестицидам у сельскохозяйственных вредителей. В 1938 году насчитывалось всего семь видов летающих насекомых и клещей, приобретших устойчивость к пестицидам. К 1984 году их количество возросло до 447, а в список пестицидов, которые отныне на них не действовали, попали самые распространенные химикаты. Масштабное использование пестицидов и их большое разнообразие привело к тому, что у насекомых выработались механизмы противодействия смертельным ядам. А еще пестициды уничтожают естественных врагов вредителей, точно так же как антибиотики убивают естественных врагов вредоносных бактерий в нашем организме».
Возможно, если бы мы стали использовать антибиотики не так расточительно, то проблем было бы меньше. Но, увы, этого не произошло. Никогда за всю историю человечества в окружающую среду не сбрасывалось такое количество антибиотиков. Это оказало и продолжает оказывать огромное влияние на бактериальное сообщество Земли. Бактериям ничего не остается делать, как бороться. Так же как и мы, они хотят жить и умеют вертеться. На самом деле, в плане умения адаптироваться нам до них очень и очень далеко.
Развитие резистентности
Когда бактерия встречается с антибиотиком, она начинает генерировать возможную ответную реакцию. Обычно этот процесс требует смены нескольких бактериальных поколений. Бактерии живут не так долго, как мы, поэтому у многих видов смена поколений происходит каждые двадцать минут. Это в 500 тысяч раз быстрее, чем у людей. За это время бактерии выработали множество механизмов реагирования на созданные нами антибиотики.
Уменьшение проницаемости
Бактерии научились ограничивать количество антибиотика, которое в них проникает. Как правило, противомикробным веществам необходимо внедриться в бактериальные клетки, чтобы их уничтожить. Для этого им нужно пройти сквозь защитную оболочку, которая окружает бактерию. Некоторые антибиотики пользуются для транспортировки веществами, которые ежедневно поступают в бактериальные клетки для поддержания их жизнедеятельности. Иными словами, они определенным образом прикрепляются к питательным веществам или сами выступают в роли таких веществ, и ничего не подозревающие бактерии их поглощают.
Чтобы избежать нежелательного проникновения, бактерии сократили проницаемость своих клеточных мембран. Как? В большинстве случаев они изменили структуру «дверного проема», через который внешние субстанции проникают в клетку. В результате антибиотикам стало гораздо сложнее, а порой невозможно проскользнуть внутрь. Прежде всего, эта стратегия позволила бактериям удерживать концентрацию антибиотика внутри своих клеток на безопасном для себя уровне.
Модификация мишени
Бактерии научились менять свою внутреннюю структуру, чтобы не дать антибиотику нанести удар по намеченной цели. Вот что пишет об этом Дэвид Хупер, врач-инфекционист Массачусетской больницы общего профиля: «Резистентность с использованием общих механизмов модификации мишени может осуществляться самыми разными способами, что, как мы видим на практике, и делают клинически значимые бактерии. Такая модификация обычно приводит к изменению структуры мишени антибиотика, в результате чего антибиотик связывается с ней очень слабо или не связывается вообще» (11).
Если говорить проще и понятнее, бактерии меняют структуру таким образом, что те их части, которые должны были подвергнуться нападению антибиотиков, этому нападению не подвергаются. Антибиотик внедряется в бактериальную клетку и ничего не может с ней сделать.
Модификация антибиотика
Бактерии научились разрушать и уничтожать антибиотик, даже если он уже проник внутрь. Чаще всего деактивация антибиотика осуществляется за счет действия специальных «обезоруживающих» соединений – обычно это ферменты, такие как бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Вот что пишет Гарри Табер из Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк: «Нас нисколько не удивляет наличие деактивирующих антибиотики ферментов в защитной оболочке бактериальных клеток. Бета-лактамазы и аминогликозид-модифицирующие ферменты – яркий тому пример» (12).
Новичком в этой группе является NDM-1 (металло-бета-лактамаза из Нью-Дели). Это самый опасный из всех известных на сегодняшний день ферментов. Он потенциально активен против карбапенемов, класса бета-лактамных антибиотиков, которые ранее были устойчивы к действию БЛРС. Ген NDM-1 находится в плазмидах и легко передается другим бактериям. «Больше всего нас пугает то, что он очень быстро распространяется, – признается Тимоти Уолш, профессор факультета микробиологии и антибиотикорезистентности Кардиффского университета (Cardiff University) Великобритании (13).
Эффлюксные насосы
Бактерии научились удалять антибиотики из собственных клеток сразу же после их проникновения. Для этих целей они используют механизм, который называется эффлюксный насос. Бактерии обзавелись чем-то вроде дренажного насоса, который выкачивает то, что они хотят из себя выкачать. Эффлюксные насосы бывают самые разные – каждый приспособлен под конкретные вещества. Есть насосы, которые выводят какой-то один конкретный вид токсичных веществ, а есть многофункциональные насосы, которые предназначены для большого спектра токсинов. Как правило, опасные для бактерий соединения не имеют между собой ничего общего, поэтому ученые до сих пор не понимают, как один насос способен справляться сразу со множеством веществ.
Как только антибиотик идентифицирован, сразу же активизируется насос, который изгоняет его вон из бактерии. По словам ученых, «эти насосы способны распознавать и удалять положительно, отрицательно и нейтрально заряженные молекулы, гидрофобные вещества (такие как органические растворители и липиды) и гидрофильные соединения (такие как аминогликозидные антибиотики)» (14).
За долгий период эволюции бактерии создали целый ряд насосов, чтобы защитись себя от великого множества антимикробных веществ, существующих на планете. Всего выделяют пять основных типов эффлюксных насосов.
• Суперсемейство MFS (Major Facilitator Superfamily)
• Суперсемейство ABC (APT-Binding Cassette Superfamily)
• Семейство SMR (Small Multidrug Resistance Family)
• Суперсемейство RND (Resistance-Nodulation-Cell Division Superfamily)
• Семейство MATE (Multi-Antimicrobial Extrusion Protein Family)
В качестве базового эффлюксного механизма большинство грамположительных[5] бактерий используют суперсемейство MFS, а большинство грамотрицательных бактерий – суперсемейство RND. Эти насосы имеют множество назначений; среди прочего они защищают микроорганизмы от таких веществ, как соляная кислота желудка и желчные кислоты, которые обладают определенным антимикробным действием.
5
По своей способности воспринимать окраску по Граму бактерии разделяются на две большие группы – грамположительные и грамотрицательные, см. далее в книге. – Прим. науч. ред.