Азбука долгожителя

Конечно, старение человека устроено сложнее, чем механизмы истинных прогерий. Наверное, все, что растянуто во времени, имеет более сложную организацию по сравнению с более короткими процессами. Тут имеют место стохастические повреждения макро- и микромолекулярных структур, недорепарация ДНК, заданное в онтогенезе изменение профиля работы генов, их эпигенетического профиля, уменьшения пула стволовых и накопление сенесцентных клеток, воспаление, гипоксический ответ и гормональная недостаточность. И все это образует клубок, который мы почему-то называем одним словом «старение».

Под моделью для исследования этого вопроса часто подразумевают возрастзависимые заболевания, которые тесно связаны с механизмами старением. К ним можно отнести атеросклероз, болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет второго типа, онкологические образования, остеопороз, старческую саркопению и саркопеническое ожирение и даже COVID-19.

В увеличении продолжительности жизни пациентов с прогериями уже есть успехи. Если еще 30 лет назад людей с синдромом Вернера доживали только до 40–45 лет, то сегодня их средняя продолжительность жизни около 55 лет. Но отмечены единичные случаи дожития и до возраста старше 60 лет. В детской прогерии также отмечен рост продолжительности жизни – например, один пациент прожил 26 лет при средней продолжительности жизни таких людей лишь 12–13 лет.

Среди больных детской прогерией есть даже известные люди, которыми они успели стать, несмотря на то, что длительность их жизни составляет только около 15–20 % от периода существования обычного человека. В 2013 году был снят документальный фильм о пациенте с детской прогерией «Жизнь с точки зрения Сэма». Герой картины Сэм Бернс (1996–2014) так прокомментировал этот фильм: «Я показываю вам свою жизнь не для того, чтобы вы жалели меня. Вам не нужно меня жалеть, потому что я лишь хочу, чтобы вы узнали меня поближе, узнали о моей жизни». Да, проблема этих людей именно в том, что путешествие, которое подарила им природа, оказалось слишком коротким. Они фактически не успевают выйти на тропу жизни.

Но прогресс продолжается, и 20 ноября 2020 года появилась новость, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лонафарниб («Зокинви») для лечения детской прогерии[58]. Это ингибитор фарнезилтрансферазы, которая предотвращает накопление прогерина. Эффективность препарата подтверждена на 62 пациентах, что очень много для такого крайне редкого синдрома. У каждого такого больного наблюдалось повышение массы тела, улучшение состояния костной ткани и артерий.

Так как многие патологические изменения у людей с прогериями сходны с процессами, происходящими в организме человека при нормальном старении, то эти синдромы необходимо изучать и далее. Но без радостных обещаний, к которым был склонен мир еще 30–40 лет назад, и многообещающих предсказаний. Все в нашем организме устроено так, что старение встроено в каждый физиологический механизм человека.

Итак, прогерии – это клинические модели для изучения механизмов нормального старения. Слово «нормальное» тут использовано довольно условно. Вероятно, процессы старения нельзя отделить от патологических. И логика такова, что они слиты в единой патофизиологической картине.

Четыре дополнительных критерия старения

Может быть, суть старения в том, что оно даруется только живущим?

Разбуди любого настоящего геронтолога ночью, и он несколько часов подряд увлеченно будет рассказывать о феномене старения. Уже проверяли много раз. Но в результате специалист упомянет, если, конечно, он все-таки настоящий геронтолог, что чем больше знает об этом феномене, чем больше его изучает, тем меньше понимает сущностные механизмы этого процесса. В этом и состоит отличие тех, кто давно погружен в эту тему, от новых гостей. Последним всегда все ясно.

А ведь людям нужны простые ответы, поэтому слушать ученых, которые говорят все сложно (а тут еще сложнее, чем обычно), не хотят. Так что попадают именно на новичков в этой области, которые только своей святой простотой зарождают в слушателях положительные эмоции.

Многие попытки умножить знание о старении человека, вне зависимости новичка или мэтра, подспудно и неосознанно исходят именно из эмоционально-описательного подхода, который заключен в конструкции мозга самого человека. Субъект и объект процесса изучения один и тот же. Человек исследует сам себя. И не просто себя, а временное оформление своего существования. При этом пытается найти причины старения внутри тела, разбирая его на составные части, которые выглядят логично только в мышлении человека, хотя старение именно как явление всегда системно и проявляется только на уровне целостного организма.

Классик геронтологии Б. Стрелер (1925–2001) перечислил четыре основные характеристики старения (их можно назвать критериями Стрелера): разрушительность, эндогенность, постепенность и универсальность[59].

Они понятны и ясны. Возможно, что пояснения требует только «эндогенность», которая обозначает, что старение возникнет даже в самых исключительных случаях, наиболее благоприятных условиях и при лучшем стечении обстоятельств.

Мы все понимаем, что механизмы старения и формирования возрастзависимых болезней одни и те же. Но нам это пока ничего не дает. А вот то, что эти болезни становятся все моложе, несомненно, представляет значительный интерес. Значит, механизм и его составляющие сегодня работают на снижение возраста клинических проявлений старости. Поэтому и механизмы старения могут работать, не только сокращая время жизни, но и удлиняя ее. Это как лифт, который ездит и вниз, и вверх.

У старения нет начала. Обычно люди обнаруживают его признаки в разное время. Мужчины чаще отмечают это по снижению той или иной функции. Женщины – по внешнему виду. Но если мы спустимся по временной лестнице, сначала ко времени полового созревания, затем к рождению или даже зачатию, то и там не найдем точки отсчета для процесса старения. Это позволяет сделать предположение, что механизмы снижения жизнеспособности, которые могут быть самими разными, заложены в структуру нашей материи. Причем на всех уровнях организации нашего вида, от молекул до социума. «…Значительная часть генома высших эукариот играет существенную роль в поддержании консервативности и фиксировании структурной организации протяженных участков хроматина, а также в обеспечении вариабельности, эволюционной пластичности и гетерогенности геномов, вплоть до определения генетической разнородности соматических клеток организма. С горячими точками разрывов и рекомбинации бывают ассоциированы теломерные повторы. Теломерные повторы на концах хромосом и транскрибируемая с них РНК принимают участие в регуляции и структурировании прилегающих областей генома. Можно предположить, что внутренние теломерные повторы могут участвовать в регуляции экспрессии геномных локусов»[60]. Именно потому, что начала у процессов старения нет, не существует и нижней границы у возрастассоциированных патологий, например диабета второго типа, атеросклероза и его клинических форм и болезни Альцгеймера.

Принцип домино. Процессы старения, вернее то, что мы так обозначаем, начинаются на молекулярных уровнях, в большинстве своем имеют онтогенетический характер, который только на определенной стадии развития процессов создают деструктивные условия, способствуют развитию возрастзависимых патологий, приводят к изменению длительности жизни, как и ее здоровой части. То, что Стрелер обозначил как эндогенность, по сути, – многоуровневое начало отсчета конечности материи при ее формировании. Изменения происходят в молекулах и органеллах в разных клетках организма и лишь потом на более высоких уровнях тканей и органов. А затем мы видим их невооруженным глазом, хотя процессы идут уже давно. Этот же принцип обозначает, что повернуть старение вспять невозможно, есть только способ замедлить падение костяшек.

58

Lonafarnib was linked to improved mortality over a maximum of 11 years follow-up, according to supporting data / [Электронный ресурс]. HCPLive, 2020. URL: https://www.hcplive.com/view/fda-first-drug-hutchinson-gilford-progeria-syndrome?fbclid=IwAR0lKW8Vwvw907Z5lBk4pMW241CNsHrDi221A-ZKVp1ECd-5Z26w8HgLLRE.

59

Стрелер, Б. Время, клетки и старение. М., 1964.

60

Новая нкРНК Danio rerio: высокий уровень экспрессии и ядерная локализация РНК, транскрибируемой с участка, содержащего повторяющиеся элементы / Шубернецкая, О., Скворцов, Д., Евфратов, С. и др. // Молекулярная биология. 2014. Т. 48. № 4. С. 648–657.