Трещина в мироздании

Чтобы превратить инструкции, содержащиеся в ДНК, в белки, клетки используют важнейшую (и близкородственную ДНК) молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая образуется по шаблону ДНК в ходе процесса, который называется транскрипцией. Три “буквы” в РНК совпадают с “буквами” ДНК, однако “буква” Т (тимин) заменена на У (урацил). Кроме того, сахар, образующий остов РНК, содержит на один атом кислорода больше, чем атом сахара в ДНК (потому-то последнюю и называют дезоксирибонуклеиновой кислотой). РНК выступает в качестве передатчика информации от клеточного ядра, в котором находится ДНК, во внешнюю часть клетки, где образуются белки. В этом процессе (он называется трансляцией) клетки используют для создания отдельных молекул белков длинные цепочки РНК, которые образуются с использованием информации с определенных фрагментов ДНК – участков кода, называемых генами. Каждые три “буквы” РНК, поставленные рядом, соответствуют одной аминокислоте (аминокислоты – это “строительные блоки” белков). Гены и соответствующие им белковые продукты отличаются друг от друга последовательностью нуклеотидов (в генах) и аминокислот (в белках). Этот общий поток генетической информации – от ДНК к РНК к белку – известен как центральная догма молекулярной биологии, и именно на этом языке “общается” и выражает себя жизнь.

Размер генома и число генов, содержащихся в нем, сильно различаются у представителей различных царств живого мира. У большинства вирусов, например, всего несколько тысяч “букв” ДНК (или РНК, так как в некоторых вирусных геномах нет ДНК) и небольшое количество генов. Геномы бактерий, с другой стороны, содержат миллионы “букв” и около 4000 генов. В геноме мух около 14 000 генов, распределенных среди сотен миллионов пар оснований ДНК. В человеческом геноме около 3,2 миллиарда “букв” ДНК и около 21 000 генов, кодирующих белки. Любопытно, что размер генома не всегда соответствует сложности организма; геном человека приблизительно такой же длины, как геном мыши или лягушки, где-то в десять раз короче, чем геном саламандры, и более чем в сто раз меньше, чем геномы некоторых растений.

Центральная догма молекулярной биологии[16]

Геномы различных видов живых существ могут иметь совершенно различную структуру. В то время как большинство бактериальных геномов существуют внутри клетки в виде одной непрерывной последовательности ДНК, человеческий геном состоит из 23 отдельных частей, которые называются хромосомами и имеют длину от 50 до 250 миллионов “букв”. Как и клетки большинства млекопитающих, клетки человека обычно содержат две копии каждой хромосомы, одну от отца, другую от матери. Каждый родитель передает ребенку 23 хромосомы, так что всего их получается 46. (Существуют исключения из этого правила; например, у людей с синдромом Дауна есть третья копия 21-й хромосомы.) Полный набор ядерных хромосом может быть найден практически в любой клетке тела (важное исключение – красные кровяные тельца, так как у них нет ядра[17]), однако ДНК хранится не только в ядре. В геном человека также входит отдельная мини-хромосома – она содержит всего 16 000 “букв” ДНК и расположена в митохондриях, “батарейках” клетки, производящих энергию. В отличие от генетического кода других хромосом, митохондриальная ДНК наследуется исключительно по материнской линии[18].

Мутации в любой из 23 пар хромосом или в митохондриальной хромосоме могут вызывать наследственные заболевания. Простейшая мутация называется точечной заменой – в этом случае один нуклеотид заменен на другой, и в результате соответствующий ген будет кодировать дефектный белок. К примеру, серповидноклеточная анемия, наследственное заболевание крови, случается при замене семнадцатой “буквы” гена под названием бета-глобин (с А на Т). При переходе от нуклеотидов к аминокислотам, то есть в ходе трансляции, эта мутация приводит к тому, что глутамат заменяется на валин, причем происходит это в критической области белка гемоглобина – компонента эритроцитов (красных кровяных телец), транспортирующего кислород. Последствия этого крошечного изменения в белке – меняются лишь десять атомов из более чем восьми тысяч – очень серьезны. Мутировавшие молекулы гемоглобина слипаются и образуют аномальные волокна, меняющие форму эритроцитов, что ведет к анемии, повышенному риску инсульта и инфекций, а также к сильной боли в костях.

Серповидноклеточная анемия – пример генетического заболевания, наследуемого по рецессивному типу. Это означает, что болезнь возникает тогда, когда обе копии гена HBB в организме несут мутацию; если изменения есть только в одной копии, то немутировавший ген может произвести достаточно нормального гемоглобина, чтобы нивелировать негативное воздействие мутантного гемоглобина. Люди, у которых лишь одна копия гена HBB мутантная, все равно являются носителями серповидноклеточной анемии, и хотя обычно это не влияет на их здоровье, они все же могут передать дефектный ген потомству.

Другие генетические заболевания наследуются по доминантному типу, что означает, что всего одной мутантной копии гена достаточно, чтобы вызвать болезнь. Один из примеров этого – синдром WHIM, при котором тысячная “буква” гена CXCR4 меняется с Ц на Т; мутировавший ген кодирует гиперактивный белок, который нивелирует работу здорового гена.

И серповидноклеточная анемия, и синдром WHIM – примеры генетических заболеваний, вызываемых простыми точечными заменами (ошибочной подменой одной “буквы” ДНК на другую). Однако генетические заболевания могут быть и результатом вставки (инсерции) или утраты (делеции) фрагментов ДНК. К примеру, нейродегенеративное расстройство, известное как хорея Гентингтона, происходит из-за мутации в гене HTT, в котором одни и те же три “буквы” ДНК повторяются слишком много раз. Это заставляет клетки мозга производить аномальные белки, постепенно разрушающие эти клетки. А вот муковисцидоз (опасное для жизни наследственное заболевание, которое поражает главным образом легкие), напротив, возникает из-за удаления трех “букв” генетического кода в гене CFTR, что приводит к тому, что белок лишается важной аминокислоты и его функционирование нарушается. Другие заболевания возникают, когда участки гена инвертированы (расположены в обратном порядке) или когда фрагменты хромосом или даже целые хромосомы по ошибке удвоены или отсутствуют.

О генетических причинах многих болезней стало известно благодаря относительно недавнему изобретению секвенирования ДНК – процесса, который позволяет ученым прочитывать и записывать содержимое генома человека “буква за буквой”. После того как в 1970-х годах появились первые методы секвенирования, ученые начали кропотливо искать и идентифицировать генетические причины наиболее известных на тот момент наследственных заболеваний. “Квантовый скачок” в этой области произошел, когда был осуществлен проект “Геном человека”, начавшийся в 1990-х годах, когда ученые со всего мира объединились, чтобы отсеквенировать весь геном человека. При выполнении этой амбициозной задачи была использована новая технология, которая позволяла клонировать большие фрагменты ДНК человека в дрожжах. Реализации проекта также способствовали значительный прогресс в автоматизации лабораторных процессов и разработка сложных вычислительных алгоритмов для облегчения анализа данных, полученных при секвенировании. Проект стоил огромных усилий и средств (около 3 миллиардов долларов), и в 2001 году был опубликован первый “черновой вариант” генома.

С момента завершения проекта “Геном человека” процесс секвенирования ДНК и секвенирования целых геномов стал удивительно быстрым, дешевым и эффективным. Ученые точно идентифицировали более четырех тысяч различных мутаций, способных вызывать генетические заболевания. Секвенирование ДНК помогает выявить повышенный риск развития некоторых видов рака, подбирать индивидуальные методики лечения для пациентов с различной наследственностью. Сегодня коммерческий анализ ДНК стал общедоступным: он стоит лишь несколько сотен долларов за каждый тест, и миллионы людей решили сделать анализ собственных геномов, для чего им нужно было лишь предоставить образец слюны. Последовало значительное увеличение объема данных о человеческом геноме, что помогло исследователям выявить важные связи между тысячами вариантов генов и рядом физических и поведенческих черт.

16

Здесь не указан еще один процесс – обратная транскрипция. В ходе этого процесса по информации с молекулы РНК с помощью фермента обратной транскриптазы (ревертазы) строится молекула ДНК. Самый известный объект, использующий обратную транскрипцию, – вирус иммунодефицита человека. Он входит в довольно крупную группу ретровирусов. В ретровирусах есть только РНК, а ДНК нет. Последняя и образуется в ходе обратной транскрипции, когда эти вирусы попадают в клетки-жертвы.

17

Только в зрелом состоянии; у молодых клеток оно есть, затем утрачивается.

18

Исследование 2018 года опровергает этот тезис: Shiyu Luo et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans, PNAS, December 18, 2018, 115 (51), 13039–13044; published ahead of print November 26, 2018. DOI: 10.1073/pnas.1810946115.